冯国光

【摘 要】目的：制备阿司匹林胃内滞留漂浮微球。方法：以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量，释放度等理化性能进行考察。结果：该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45～200μm，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12h漂浮率为37.6%。结论：本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。

【关键词】阿司匹林；胃漂浮微球；制备

阿司匹林是具有百年历史的传统药物，近年来在临床研究中不断发现其新用途，小剂量（75～160mg/d）的阿司匹林具有较好的抗血栓作用，临床表现为防治心肌梗死和缺血性脑血管疾病。阿司匹林为弱酸性药物，在胃及小肠上段易吸收，但对胃肠道黏膜刺激性较大，长期服用易诱发胃肠道溃疡。本实验以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统（HBS），采用乳化-溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点，减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。

1.仪器与试药

JJ-1型定时电动搅拌机（江苏省金坛正基仪器有限公司）；UV-7501 紫外分光光度计（无锡科达仪器厂）；ZPD6-B型溶出仪（上海黄海药检仪器厂）。阿司匹林对照品（中国药品生物制品检定所）；乙基纤维素（广东达濠精细化学品公司）；聚乙烯醇（PVA-124，广东汕头市西陇化工厂）；其余试剂均为分析纯。

2.实验方法与结果

2.1阿司匹林微球的制备

称取乙基纤维素适量溶解在10mL二氯甲烷乙醇（体积比1∶1）的混合溶剂中，将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）溶于50mL的水中，将有机相加入水相，在一定速度下搅拌1h。制得的微球抽滤，水洗，40℃干燥即得。

2.2正交试验设计优化制备工艺

根据预试验结果，对转速、投料比、乙基纤维素的浓度、PVA浓度4个因素进行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的综合值为考察指标，采用L9（34）正交表设计正交试验优化制备工艺。由正交试验与方差分析结果可知，4个因素对微球的形成及理化性质影响顺序为A>C>D>B，其中因素A，C的影响较为显著。最佳工艺为A3B1C2D2，即转速为900r/min，EC质量浓度为3%（ρ），EC与药物质量比为1∶2，PVA质量浓度为0.75%（ρ）。

2.3微球的得率测定

干燥后的阿司匹林微球过24目筛后称重，与药物和载体的投料总量相比，计算微球的得率。

2.4微球的漂浮率测定

称100mg微球，分散于300mL，0.1mol/L的盐酸溶液表面，室温放置4h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，称重，计算漂浮率。

2.5微球载药量与包封率测定

2.5.1测定波长的选择

称取阿司匹林对照品适量，加乙醇溶解，使成1mg/mL，再用0.1 mol/L 氢氧化钠溶液制成20μg/mL溶液。照分光光度法在200～400nm波长范围内扫描。结果显示本品在296nm处有最大吸收，选择296nm为测定波长。按制备处方比例同法配制乙基纤维素溶液并扫描，结果表明在296nm处几无吸收，载体材料不干扰阿司匹林含量测定。

2.5.2方法稳定性考察

将阿司匹林贮备液用0.1mol/L NaOH稀释成20μg/mL溶液，放置15min后分别于0、2、4、6、8h测定吸收度，结果吸收度在8h基本无变化，显示供试品在8h内稳定。

2.5.3线性关系考察

精密取阿司匹林对照品10.0mg，加乙醇溶解，制成1mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5mL，分别置于25mL容量瓶，用0.1mol/L NaOH溶液稀释至刻度，以0.1mol/L NaOH为空白，在296nm波长处测定吸收度，经线性回归，得回归方程：A=0.01872ρ+0.00573，r=09997。结果表明阿司匹林在10～60μg/mL 浓度范围内，吸收度与浓度呈良好的线性关系。

2.5.4回收率试验

精密称取阿司匹林对照品10、15、20mg，分别置于10mL容量瓶中，按处方比例加入乙基纤维素和PVA适量 ，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5mL 至25mL容量瓶中，用0.1mol/L NaOH溶液稀释至刻度，放置15min，微孔滤膜过滤，在296nm处测定吸收度，计算回收率，结果平均回收率为101.4%。

2.5.5微球载药量与包封率的测定

精密称取阿司匹林对照品15mg至10mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度

2.5.6阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察

按正交试验筛选的较佳工艺制备3批阿司匹林胃漂浮微球，样品平均得率为42%，平均载药量为32%，包封率为20.5%。

3.讨论

3.1阿司匹林胃漂浮微球形成机理及影响因素

试验表明搅拌速度、药物与载体投料比、稳定剂等均能影响微球的成型与质量。搅拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒径较大，易发生碰撞、黏连；搅拌速度过快，将影响二氯甲烷挥发的速度而影响微球质量。药物投入比例高，形成的微球载药量增加，但微球表面粗糙，药物多在微球表面沉淀结晶，不易形成均匀膜壳，微球易被介质渗透，漂浮性差。

3.2药物的性质与微球包封性能

采用乳化―溶剂扩散技术制备微球，药物的溶解度以及在有机相和水之间的分配系数将影响微球的载药量和包封率。阿司匹林在水中溶解度为3mg/mL，在二氯甲烷和水之间的分配系数较小，制备微球的过程中多数的药物将逐渐扩散进入水相而使制得的微球包封率较低。选用脂溶性大的药物制备微球将会获得较高的载药量和包封率。

3.3阿司匹林的含量测定

试验建立紫外分光光度法测定微球中阿司匹林的含量。本法通过碱水解后测定水杨酸，求算阿司匹林的含量，方法简便且排除原料中水杨酸的干扰。

3.4阿司匹林微球体外释药行为

微球在0.1mol/L盐酸介质中的释药试验表明，乙基纤维素作为载体材料，呈现较好的缓释效果。

4.结语

以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制备工艺较简单，重现性好。微球形态圆整，大小较均匀，在0.1mol/L的盐酸介质呈现较好的漂浮性能与缓释特性。

【参考文献】

[1]李晓芳，洪慧，何琳.阿司匹林胃漂浮微球的制备，论文网，2011，08.