宁瑞玲

（广西医科大学附属肿瘤医院化疗二科，南宁 530021）

肺癌是目前全球病死率最高的恶性肿瘤之一，其中80%的患者为非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC），约2／3的患者确诊时已失去手术机会，因此化学治疗成为其主要治疗手段［1］。当前晚期NSCLC患者最好的一线治疗有效率约为35%～40%，但约有66%～75%患者在肿瘤缓解一段时间后会很快出现复发、转移，对部分功能状态较好（PS为0～2分）的复发、转移患者，要想延长生存期，需要进行二线治疗。目前培美曲塞已被批准用于晚期NSCLC的二线治疗。本研究将培美曲塞单药对比多西他赛单药二线治疗晚期NSCLC取得了较好疗效，为NSCLC的标准二线化疗提供临床依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2007年2月至2009年12月经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC（ⅢB～Ⅳ期）78例，均为腺癌。其中男40例，女38例；年龄37～75岁，平均（52±3）岁；将78例患者随机分为培美曲塞组（A组）和多西他赛组（B组）各39例，A组男26例，女13例，平均（50±5）岁，临床分期ⅢB 19例，Ⅳ期20例，有吸烟史。B组男25例，女14例，平均（52±3）岁，临床分期 ⅢB 16例，Ⅳ期23例，有吸烟史。两组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：均为一线含铂方案化疗失败后或不能耐受的患者，距离末次化疗时间大于或等于1个月；影像学检查至少有1个可测量病灶，该病灶以前未接受过局部治疗。功能状态评分（PS）为0～2分，预期生存期大于或等于3个月，心、肺、肝和肾功能正常。排除标准：两周内接受过放疗，或仍持续存在放疗相关毒性者；伴随有其他恶性肿瘤病史者；未控制的中枢神经系统转移；有严重心肺基础疾病；不能通过引流控制的胸腔积液或心包积液；妊娠或哺乳。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组：培美曲塞500mg／m2，第1天静脉滴注，每3周为1个疗程；用药前1周开始口服叶酸400μg／d，一直服用整个治疗周期，到最后一次培美曲塞治疗结束后21d可停服；用药前1周予肌内注射维生素B121 000μg 1次，以后每3周期肌内注射1次；以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行；用药前1d、当天和第2天口服地塞米松7.5mg。B组：多西他赛75mg／m2静脉滴注1h，每3周为1个疗程；用药前1d、当天和第2天口服地塞米松15mg。两组化疗前30min均常规给予5－HT3受体拮抗剂预防呕吐反应。两个周期评价疗效，如疾病控制＝完全缓解率（CR）＋部分缓解率（PR）＋稳定（SD），则继续原方案治疗；如疾病进展（PD）或出现无法耐受的不良反应则化疗终止。

1.2.2 疗效评定和毒性分级 疗效评价按照RECIST疗效评定标准评定为 CR、PR、SD和PD；以CR＋PR＋SD／CR＋PR＋SD＋PD计算疾病控制率。无进展生存（PFS）定义为患者开始二线治疗到疾病进展或死亡或疾病尚未进展的末次随访时间。毒性分级为WHO抗肿瘤药物毒性反应分级标准［2］。

1.2.3 随访 有完全随访资料，随访截止日期为2010年12月31日。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0软件进行统计学处理，计数资料采用率表示，组间采用χ2检验分析，检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效 78例患者化疗2周期以上，均可评价疗效。A组和B组疾病控制率（DCR）分别为76.9%和69.23%，两组近期疗效CR、PR、SD、PD及DCR的差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较［n（%），n＝39］

2.2 毒副作用 两组血液学毒性主要表现为中性粒细胞的减少，血液学毒性总发生率及Ⅲ～Ⅳ级发生率A组分别为19.35%、12.90%，B组分别为45.16%、22.58%，A 组药物相关性血液学毒性低于B组（P＜0.01）；A组脱发发生率也明显较B组低（P＜0.01），见表2。非血液学毒性主要表现为胃肠道反应和疲乏，无明显肾毒性和心脏毒性，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。药物毒副作用经过1～2周休息及对症处理后均能改善，两组患者化疗相关毒副作用均可耐受。

表2 Ⅲ～Ⅳ级毒副作用（%，n＝39）

2.3 生存情况 全部患者无失访。治疗组中位无进展时间3.1月，中位生存时间9.1月。对照组中位无进展时间2.9月，中位生存时间7.9月。

3 讨 论

培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢的细胞毒药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个辅酶，从而抑制肿瘤细胞的增殖。2004年FDA批准培美曲塞用于局部晚期或转移性NSCLC的二线治疗，2005年4月进入我国临床［3］。培美曲塞二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果是在1999年和2002年分别由 Rusthoven等［3］和Clarke等［4］发表，总有效率分别为23.3%和15.8%。Hanna等［5］研究奠定了培美曲塞在NSCLC二线治疗中的地位，但培美曲塞组的无毒性生存时间显著优于多西他赛组。2006年 ASCO年会上Demarinis等［6］再次报道了JMEN试验随访2年后的更新数据，进一步肯定了培美曲塞对一线化疗失败的晚期NSCLC与多西他赛的疗效相当，但毒副作用明显较多西他赛降低［7］。《NCCN指南》已明确指出培美曲塞只适用于非鳞癌患者，相关报道较多，2007年Peterson等［8］和2008年Scagliotti等［9］的研究显示培美曲塞用于非鳞癌治疗具备明显优势，可能与其作用机制相关。2011年ASCO－Paramount的Ⅲ期临床研究证明了培美曲塞维持治疗显著延长非鳞癌NSCLC患者的无进展生存［10］，且培美曲塞的耐受性良好，进一步证实了培美曲塞在晚期NSCLC二线治疗的价值和地位。

本临床研究39例病例均为NSCLC腺癌患者，比较了培美曲塞和多西他赛二线治疗的近期疗效和毒副作用，结果显示，两组总的疾病控制率（DCR）分别为76.9%和69.23%，组间差异无统计学意义（P＞0.05），与国内外相关文献报道结果相似。最常见的毒副作用是骨髓抑制和脱发，患者可耐受。培美曲塞组的中性粒细胞减少和脱发程度均较多西他赛组发生率少，两组间差异有统计学意义（P＜0.01）。因此，通过本回顾性研究，仍然支持NCCN指南标准。

对一线治疗失败的NSCLC患者，若其功能状态良好，PS评分在0～2分者，研究显示应给予积极的二线治疗。随着培美曲塞相关临床深层次的研究，肺癌的治疗将更趋向于规范化、个体化，为患者带来更多的获益。

［1］ Ohe Y.Chemoradiotherapy for lung cancer［J］.Expert Opin On Pharmacother，2005，6（16）：2793－2804.

［2］ 周际昌.实用肿瘤内科学［M］.2版，北京：人民卫生出版社，2003：282－334.

［3］ Rusthoven JJ，Eisenhauer E，Butts C，et al.Multitargeted antifolate LY231514as first－line chemotherapy for patients with advanced non－small－cell lung cancer：A phase II study.National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group［J］.J Clin Oncol，1999，17（4）：1194－1199.

［4］ Clarke SJ，Abratt R，Goedhals L，et al.Phase II trail of pemetrexed disodium（ALIMTA，LY231514）in chemotherapy－naive patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Ann Oncol，2002，13（5）：737－741.

［5］ Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non small－cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22（9）：1589－1597.

［6］ Demarinis F，Paul S，Hanna N，et al.Survival update for the phaseⅢstudy of pemetrexed vs.docetaxel in non－small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2006，24（18）：397.

［7］ Paz－Ares LG，Altug S，Vaury AT，et al.Treatment rationale and study design for a phaseⅢ，double－blind，placebocontrolled study of maintenance pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care immediately following induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non－small cell lung cancer［J］.BMC Cancer，2010，10：85.

［8］ Peterson P，Park K，Fossella F，et al.Is Pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma？A retrospective analysis of a PhaseⅢtrial of pemetrexed vs docetaxel in Previously treate Patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Thor Oncol，2007，2（8Suppl 4）：S851.

［9］ Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.phaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy－naive patients with advanced－stage non－small－cell lung cancer［J］.Clin Oncol，2008，26（21）：3543－3551.

［10］Fidias P，Novello S.Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non－small－cell lung cancer ［J］.Clin Oncol，2010，28（34）：5116－5123.