招玉龙 王云霞 吴 春

(淮安市金湖县人民医院，江苏 淮安 223300)

老年肾病综合征约占成人病例的8% ～15%，其中以原发性肾小球疾病最为常见，约占老年肾病综合征的85%。此类型对糖皮质激素的治疗较敏感，大部分患者初始激素治疗可获完全缓解，但有部分患者出现复发或激素依赖，发展成难治性肾病综合征〔1〕。他克莫司(Tacrolimus)与环孢素A都是一种钙调蛋白抑制剂，但与环孢素A比较，他克莫司有着更强的免疫抑制作用及更少的肾毒性，已逐渐替代环孢素A运用于临床〔2〕。我科近年来采用他克莫司治疗老年激素抵抗型肾病综合征，取得满意效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我科2009年3月至2012年3月收治的激素抵抗型肾病综合征60例，男36例，女24例，年龄58～83岁，平均(69.3±9.1)岁，病程12～50个月，平均(36±10)个月。诊断符合1992年安徽会议修订的“原发性肾病综合征诊断标准”且出现激素抵抗〔3〕。患者随机分为对照组30例(基本治疗+环磷酰胺)及实验组30例(基本治疗+他克莫司)。两组一般资料见表1。

1.2 治疗方法 两组开始治疗后，将泼尼松减量至1 mg/kg隔天1次，并维持4 w后，逐渐减量至20 mg隔天1次，维持4 w后再次逐渐减量到停药。并对伴随症状进行常规治疗(抗凝、降脂)。他克莫司首次剂量为0.1 mg·kg－1·d－1，并根据血药浓度调整剂量，维持有效浓度在5～10μg/L。环磷酰胺0.2 g，隔日1次静脉推注。两组均于治疗12 w后停药。

1.3 观察指标 (1)ELISA检测白介素(IL)-2、IL-13、干扰素(INF)-γ水平:治疗前及治疗后各时间点空腹抽取静脉血3 ml，抗凝、室温下3 000 r/min离心15 min，分离并保存血清于－80℃备用。使用ELISA试剂盒(南京建成)检测IL-2、IL-13、INF-γ水平。(2)疗效观察:①完全缓解:尿蛋白＜0.3 g/24 h，血浆白蛋白＞35 g/L，水肿消失，肾功能稳定。②部分缓解:尿蛋白0.3～3.5 g/24 h，血浆白蛋白＞30 g/L，水肿消失，肾功能稳定。③无反应:尿蛋白＞3.5 g/24 h，血浆白蛋白＜30 g/L，伴水肿或肾功能恶化。④复发:尿蛋白达完全缓解或部分缓解后，再次出现尿蛋白＞3.5 g/24 h，血浆白蛋白＜30 g/L，伴水肿或肾功能恶化。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0统计软件进行数据处理。计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验，组内比较采用重复测量方差分析。

2 结果

2.1 两组治疗前后观察指标的变化 两组经过治疗后总胆固醇、白蛋白及24 h尿蛋白均有改善，与对照组比较，实验组总胆固醇、白蛋白在治疗后4、8、12 w改变显著(P＜0.05)，实验组24 h尿蛋白治疗后4、8、12 w与对照组比较有显著的统计学差异(P＜0.01)。组内比较治疗后实验组的总胆固醇、白蛋白及24 h尿蛋白在治疗4 w后随治疗时间的延长，与治疗前比较有更显著的改善(P＜0.01)。见表2。

2.2 两组治疗前后炎性因子血清浓度的变化 实验组与对照组比较，IL-2(P ＜0.01)、INF-γ 在治疗后4、8、12 w，血清浓度有着显著的改变(P＜0.05，P＜0.01)。IL-13在组内比较中，治疗4 w后实验组的IL-2与INF-γ浓度较治疗前显著提高(P＜0.05)，治疗4 w后实验组的IL-13浓度较治疗前显著下降(P＜ 0.05)。见表3。

表1 患者一般临床资料(x±s)

表2 两组治疗前后观察指标的变化(x ± s，n=30)

表3 两组治疗前后炎性因子血清浓度的变化(x ± s，n=30)

2.3 两组患者治疗后临床疗效比较 实验组总有效率高于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗后临床疗效比较(n，n=30)

3 讨论

老年激素抵抗性肾病综合征病理以膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化及系膜增生性肾小球肾炎为主〔4〕。他克莫司又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素〔5〕，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制IL-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素A强100倍。在治疗肾病综合征中，其能够通过免疫调节以降低肾小球的损伤、减轻蛋白尿的症状，从而起到肾功能的保护作用〔6，7〕。

肾病综合征作为一种自身免疫性疾病，急性期有多种炎性因子被激活并释放入血，引起肾小球更进一步的损伤。IL-2与INF-γ属于Th1类细胞因子〔8〕，能激活多种免疫细胞，参与免疫应答;IL-13为 Th2类细胞因子〔9〕。在肾病综合征中，IL-2与INF-γ大量激活并释放入血，促使Th1/Th2平衡打破，并向Th1发展。本研究结果显示，在治疗前，IL-2及INF-γ血清水平显著升高、IL-13血清水平显著降低，Th1/Th2平衡向Th1倾斜。他克莫司治疗4 w后，IL-2及INF-γ血清水平显著下降而IL-13血清水平明显上升，Th1/Th2失衡得到了一定的纠正。证实了他克莫司调节免疫、减轻蛋白尿的疗效。

总之，他克莫司对老年激素抵抗型肾病综合征有着良好的疗效，其作用机制可能与纠正Th1/Th2失衡状态有关。

1 姚广川，许钟镐，刘声茂，等.老年肾病综合征并发急性肾功能衰竭临床及病理分析〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(16):1591-2.

2 Khurana M，Traum AZ，Aivado M，el al.Urine proteomic profiling of pediatric nephrotic syndrome〔J〕.Periatric Nephrol，2006;21(9):1257-65.

3 Woroniecki RP，Orlova TN，Mendelev N，et al.Urinary proteome of steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome of childhood〔J〕.Am JNephrol，2006;26(3):258-67.

4 夏正坤，刘光陵，高远赋，等.他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用〔J〕.中华肾脏病杂志，2009;25(3):187-90.

5 孙广东，许钟镐，罗 萍，等.他克莫司联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病的疗效观察〔J〕.中国实用内科杂志，2008;28(7):542-5.

6 孙雪峰，陈香美.他克莫司在原发性肾病综合征治疗中的应用〔J〕.中国实用内科杂志，2008;28(5):323-5.

7 Rovin BH，Roncone D，McKinley A，et al.APOE kyoto mutation in European Americans with lipoprotein glomemlopathy〔J〕.NEngl JMed，2007;357(24):2522-4.

8 刘钢铁.银杏达莫注射液治疗原发肾病综合征疗效观察〔J〕.中国医师杂志，2010;12(8):1138-9.

9 齐海锋.IL-18、IL-1β在原发性肾病综合征的激素抵抗患儿中的诊断价值〔J〕.中国实验诊断学，2012;16(2):334-5.