古楠，刘永东，钟儒刚

北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100124

2008年，全世界共有760万人死于癌症;据估计，到2030年，每年死于癌症的人数将达到约1 310万［1］。具体到中国，2008年癌症死亡人数300万;专家预计，2020年死亡人数将超过400万［2］。癌症已经成为威胁人类健康的“第一杀手”，长期以来，大量科学工作者一直在致力于攻克癌症，其中从癌症的成因上寻找攻克的方法是一条不可缺少的途径。世界卫生组织(WHO)指出，人类癌症80% ～90%由环境因素导致，其中80%以上与化学致癌物有关。化学致癌物主要包括植物毒素、多环芳烃、霉菌毒素、热解素和N-亚硝基类化合物(NNC)等［3-9］。在已被研究报导的300多种N-亚硝基化合物中，约90%具有致癌活性，其中，N-亚硝基二甲胺(NDMA)是N-亚硝基化合物中结构最简单而致癌性、诱变性与致畸性最强的物质之一［10-11］。

1 N-亚硝基二甲胺的基本性质

N-亚硝基二甲胺是二烷基亚硝胺类物质中最简单的一种，分子式为C2H6N2O。图1为NDMA的分子结构。

图1 NDM A分子结构Fig．1 Molecular structure of NDMA

据报道，NDMA可诱发各种受试动物产生肿瘤，致癌性要远远超过三氯甲烷。近年来，在饮用水处理厂和污水处理厂的消毒过程中，它作为一种消毒副产物出现，从而引起了人们的高度关注。NDMA的物理和化学性质为:室温下液态，黄色无味，熔点-25℃，沸点 154℃，密度 1．0059 g·mL-1，蒸汽压359．9883 Pa(20℃)，亨利常数 0．2016 Pa·m3·moL-1(37℃)，辛醇-水分配系数(logKow)-0．57，易溶于水、二氯甲烷、醇和醚等。

2 N-亚硝基二甲胺的来源

NDMA广泛存在于工业产品中，例如燃料、润滑油、烟草、除草剂、杀虫剂、橡胶制品以及一些由氨基吡啉构成的药物。另外，在食物的加工、储存以及运输等过程中也会产生NDMA。除了食物本身存在的NDMA外，当食物中存在二级胺时，人类摄入后在体内会生成NDMA。虽然，NDMA的形成机理已有较全面的研究，但是在人体内的形成量还没有充分的研究。

3 N-亚硝基二甲胺的存在形式

NDMA广泛存在于饮料、食物、烟草烟雾、橡胶制品(甚至包括婴儿奶瓶)中，所以啤酒厂、清洁剂厂、杀虫剂厂、制革厂、橡胶轮胎厂、鱼类及食品加工厂、染料厂和化妆品制造厂等均是NDMA的潜在释放源。

1962 年，van Rheenen［12］在乳牛的粪便中发现了形成NDMA的前体物质DMA(二甲胺)，他认为该物质是通过农业径流进入地表水，而后随着饮水的摄入进入到乳牛的消化系统中的。1974年，Ayanaba等［13］发现，如果污泥中存在硝酸盐或者亚硝酸盐，就会与原本存在于污泥中的烷基胺通过生物或化学的作用直接转化成NDMA，所以当下水道的污泥与富含硝酸盐或者亚硝酸盐的土壤接触时就可能产生 NDMA。1978 年，Pancholy［14］指出，农业或家用杀虫剂在制造和运输的过程中都会形成NDMA，而这种有害物质会随着杀虫剂在农业、医院以及家庭中的使用而进入到环境当中。1980年，Goff等［15］在燃烧柴油的汽车尾气中也发现了NDMA。1989年，美国毒物与疾病登记署(The Agency for Toxic Substances and Disease Registry，ATSDR)［16］提出，如果在工业生产过程中使用到硝酸盐或者亚硝酸盐和胺，且在pH值比较适宜的情况下就会产生NDMA这种副产物;例如，当烷基胺(主要是二甲胺和三甲胺)与氮氧化物、亚硝酸或亚硝酸盐接触时，就有可能反应生成NDMA。

NDMA众多的来源导致了它在空气、水、土壤中的广泛存在，但是NDMA最主要的排放形式还是随给水和污水排出。早在1994年，人们就发现在饮用水的处理过程中会形成NDMA。2003年，Richardson［17］指出，当水中存在含氮有机物时，用氯化法或者氯胺法进行消毒处理就会产生NDMA这种消毒副产物。饮用水厂中NDMA的形成与工业污染地下水源、阴离子树脂的使用及氯化消毒有关。污水处理厂中NDMA的主要来源有工业污染、排污管道中除草剂的使用、生活污水以及污水处理厂二级出水氯化消毒等。

4 N-亚硝基二甲胺的暴露途径

4．1 外 源

4．1．1 从水中摄入

1990年，在针对加拿大安大略湖地区污水处理厂排水的调查中［18］，39份样本中有27份被检出含有 NDMA，浓度最高的为 0．22 μg·L-1。

另外，1990—1998年，从安大略湖地区的101个水处理厂取390份未处理的地表水样本［19］，37个工厂的样本中都检测出了 NDMA(＞0．001μg·L-1)，平均浓度为1．27 ×10-3μg·L-1，最高浓度是8．00 ×10-3μg·L-1。

2001年，美国加利福尼亚卫生服务部(California Department of Health Services ，DHS)［20］调查了该州饮用水系统中NDMA的含量，在20份使用氯胺消毒后的饮用水样本中，有3份样本的NDMA浓度都超过了0．01μg·L-1，而所有使用氯气作为消毒剂的8份样品中，NDMA 的浓度都低于0．005 μg·L-1。

2009年，加拿大调查了33个水处理工厂，其中3个工厂的NDMA浓度比较低，但是每个工厂出厂水和供水系统中都含有NDMA，浓度范围为1～2 ng·L-1，且这3个工厂都以氯胺作为二级消毒剂［21］。

目前，饮用水中的NDMA一般是在水处理过程中形成的，水源水中NDMA的含量很少。消毒剂类型和浓度、消毒接触时间、前体物的种类和浓度、pH、温度和浊度等是水中影响NDMA生成的主要因素［22-23］。通常NDMA的形成与氯胺消毒是否作为饮用水的二级消毒剂有关，亚硝胺类物质主要都是在这一过程中产生的，且在供水系统中还会继续产生亚硝胺类物质。

4．1．2 从空气中摄入

1990年，在加拿大安大略省的工业和城镇地区，通过对5个城市采集的7份空气样本的检测发现［18］，其中NDMA的浓度均低于检测限，浓度范围为0．0034 ～0．0046 μg·m-3。而在化学产品生产设备的周围空气中采集的41份样品中，NDMA的浓度最高为0．230 μg·m-3，其中有20 份样品的 NDMA 浓度高于检测限，且越靠近生产设备NDMA的浓度越高。

美国的一些现有数据表明，吸烟所产生的烟雾会导致室内空气中NDMA浓度提高，最高可达0．24μg·m-3;而使用同样的方法，在无吸烟者住所的室内空气中均未检出 NDMA(检出限为0．003 μg·m-3)［24］。

4．1．3 从食物中摄入

当食物中的硝酸盐和亚硝酸盐随着食物进入胃，与胃酸反应就会生成含有亚硝基的化合物，随即与胺类物质反应生成NDMA。

4．1．4 从消费品中摄入

很多个人护理用品以及化妆品中都含有NDMA，例如洗发露、护发素、染发剂、沐浴露、面霜、精油和洗面奶等，这是由于亚硝酸盐或氮氧化物等亚硝化基团与大量应用在这些消费品中的胺类物质发生了反应。

橡胶制品与人体皮肤的接触是另一个人体暴露于NDMA的途径，因为在橡胶硫化的过程中使用了二烃基作为催化剂和稳定剂。另外，在医用产品中也能检测到NDMA(例如橡胶奶嘴)。

烟草中的天然成分在腌制和发酵过程中发生的亚硝化反应会形成3种类型N-亚硝基类化合物:挥发的、不挥发的以及烟草中特有的N-亚硝胺类物质。另外，香烟的燃烧会使其中的挥发性N-亚硝胺类物质发生热解反应，这其中就包括NDMA。而这一过程产生NDMA的量取决于烟草的物理化学性质，例如有机氮的含量、硝酸盐是否存在等。此外，烟草中的尼古丁是一种很特殊的NDMA前体物质。

4．2 内 源

现在已经有证据证明，即使是痕量的胺和酰胺在人和动物体内也可以经过亚硝化作用生成亚硝胺类物质。例如，胃内有一类含有硝酸盐还原酶的细菌，当胃酸缺乏时，胃液pH值大于5时此类细菌有高度活性，利于将硝酸盐转化成亚硝酸盐，进而与胺类结合成亚硝胺。亚硝胺类物质在各个器官形成的量的多少由很多因素所决定，例如不同种类胺的亲核性、底物的浓度、pH等。

5 N-亚硝基二甲胺的动力学和代谢

5．1 吸 收

虽然关于人体对NDMA的吸收没有定量的研究数据，但是对于实验生物的研究表明，超过90%经口摄入的NDMA都会非常快地被肠道下部所吸收［25］。另外，Spiegelhalder等［26］的研究表明，给大鼠皮下注射含有350μg的NDMA溶液，随后在尿液中检测出的含量仅为注射量的0．03%。

5．2 分布和排泄

NDMA一旦被人体吸收，它的代谢产物就可以在人体中广泛分布，并且可以通过母乳传递给下一代。当给怀孕的啮齿类动物注射N-亚硝胺类物质时，其胎儿的体内也会含有该物质及其代谢物。药物代谢动力学研究表明，对多种实验室生物静脉注射NDMA，会很快通过新陈代谢进入肝脏以及肝脏周边的器官，而其代谢物会通过尿液或者二氧化碳排出体外。

5．3 代 谢

关于人体内NDMA代谢的定量数据目前尚未完善，不同的物种对于NDMA的代谢程度不同，但是有实验数据表明，人体对于NDMA的代谢和实验室生物差异不大。

6 N-亚硝基二甲胺的毒性

目前，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)将N-亚硝胺类物质列为人类致癌物;其中，NDMA为2A类，该类物质对人类致癌性证据有限但实验动物致癌性证据充足。

6．1 短期毒性

急性毒性实验主要测定半数致死量(浓度)，观察急性中毒表现，通常为小鼠或大鼠采用经口、吸入或经皮染毒途径，确定毒作用方式、中毒反应，并为亚急性和慢性毒性实验的观察指标及剂量分组提供参考。

1978年，IARC［27］向大鼠和小鼠的腹腔中灌入NDMA，对大鼠的半致死量为43 mg·kg-1，对小鼠的半致死量为20mg·kg-1。在其他实验室生物实验中，当NDMA的剂量为30～60 mg·kg-1时，可对肝(肝中毒)、肾(肿瘤)以及睾丸(输精上皮组织坏死)产生影响［28-31］;同时NDMA的吸入毒性也很高，大鼠4 h半致死量为240mg·m-3，小鼠 4 h 半致死量为 176 mg·m-3［16］。另外，表 1给出了在其他一些文献中的哺乳动物在不同的实验条件下摄入NDMA的实验数据，在这些实验条件下，NDMA均表现出不同程度的肝毒性。

6．2 慢性毒性及致癌性

在所有的实验室生物实验中，NDMA均表现出致癌性。虽然很多研究都受限于现有的标准(例如小群体、单一剂量水平、有限的组织病理学的检验方法等)，但是哺乳动物(例如大鼠、小鼠、仓鼠等)通过口服、吸入或者气管滴注NDMA而导致癌症的研究已经很全面了。表2给出了一些相关的实验数据。另外，对怀孕的大鼠进行腹膜内注射、对怀孕的小鼠进行胃管注入NDMA都会增加其后代患肝脏或者肾脏肿瘤的频率。

下面这个实验由于所用受试生物的数量之多和实验浓度的范围之广被认为是对NDMA最全面的定量风险评估［32-33］，这给人们研究NDMA的暴露-反应关系提供了更详细的数据。该实验的受试生物为大鼠，分为15个剂量组和1个对照组，每个剂量组包含60只公鼠和60只母鼠，每天喂食含有NDMA的饮用水;公鼠每天喂食 NDMA 的含量为0．001 ～0．697 mg·kg-1，母鼠每天喂食NDMA 的含量为0．002 ～1．224 mg·kg-1;对照组包含120只公鼠和120只母鼠，每天喂食不含NDMA的饮用水。大鼠的存活时间随着NDMA剂量的增加而减少，暴露于最高剂量(1．224 mg·kg-1)下的大鼠存活不到1 年，低剂量(0．001 mg·kg-1)下最高可活3．5 年。在低剂量NDMA的作用下，患肝脏肿瘤的大鼠的数量与剂量率成正比，且没有临界值。

除了哺乳动物，水生生物也是评价化学品毒性效应的重要受试生物。表3给出了NDMA对一些水生生物的慢性毒性实验值。

表1 不同实验条件下NDMA对8种哺乳动物的短期毒性Table 1 Short-term toxicities of NDMA to eightmammals under different experimental conditions

表2 NDMA对哺乳动物的致癌性Table 2 Carcinogenicity of NDMA tomammals

表3 NDMA对水生生物的慢性毒性Table 3 Chronic toxicity of NDMA to aquatic organisms

7 结语

由上所述，可见NDMA对各种动物的毒性研究工作开展得较为深入，但仍然有许多问题亟待解决。(1)鉴于NDMA来源多且分布广泛，我国应在空气质量标准、水质标准以及食品中污染物限量等标准中制定出具体的限定值;(2)同时还应制定出更加有效且经济环保的方法以减少环境中的NDMA，减少人体对其摄入，如利用NDMA对紫外光的敏感性使其在水源水、供水系统以及饮用水中降解，或以两种或多种金属耦合作为催化剂降低其在饮用水中的含量;减少食品和消费品中相关NDMA前体如亚硝酸盐的使用，或是适当添加一些保护性的抑制剂等;(3)目前对饮用水、空气、食物等外源中所含有的NDMA的资料有限，暴露人群和有害效应资料的缺乏，只有不断补充这些数据，开展NDMA对于人体暴露的研究与评估，才能为完善我国NDMA的各项标准奠定科学的基础。

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