李智，齐俊英，郭威，郭卉

不明原因发热性疾病的病因与诊断方法分析

李智，齐俊英，郭威，郭卉

目的分析不明原因发热(FUO)患者的病因、临床特征和诊断方法，为FUO患者的诊治提供参考。方法回顾性分析2005年1月－2010年12月同济医院感染科收治的符合FUO诊断标准的340例患者的临床资料，总结病因、诊断方法和临床特征，分析病因与患者性别、年龄以及发热时间的关系，了解疾病谱的变迁特点。结果340例患者中最终明确诊断295例(86.8%)。病因分类：感染性疾病150例(44.1%)，非感染性疾病145例(42.7%)，病因不明者45例(13.2%)。所有患者中，男186例(54.7%)，女154例(45.3%)。男女性别在疾病分布比例上无明显差异，但女性结缔组织病比例明显高于男性，男性淋巴瘤发病率明显高于女性。年龄分布上以实体肿瘤的发病年龄(48.4±17.2岁)最高，而成人Still病的发病年龄(27.4±11.9岁)最低。热程：≤4周202例(59.4%)，4～8周50例(14.7%)，＞8周88例(25.9%)。其中以结缔组织病、淋巴瘤和结核的平均热程最长。结论FUO患者经过详细询问病史、查体和各种检查，大部分可以确诊，其病因仍然以感染为主。不同性别、年龄、发热时间的患者疾病谱有所不同。

发热，原因不明；诊断；回顾性研究

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是内科临床常见的疑难病症，其病因广泛，个体差异大，特异检测手段缺乏，难以在短时间内确诊，给临床诊疗工作带来了极大困难。本文回顾性分析2005年1月－2010年12月华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科收治的符合FUO诊断标准的340例患者的临床资料，以分析FUO的病因及临床特征，为临床诊疗工作提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过医院电子病历检索系统检索2005年1月－2010年12月同济医院感染科所有以“发热”收住院的患者，通过人工核查，筛选出符合FUO诊断标准的340例患者作为研究对象，其中男186例，女154例，男女比例1.21:1，年龄39.9±16.9(13～80)岁。

1.2 诊断标准 以1961年Petersdorf和Beeson[1]提出的经典FUO定义为基础，纳入发热持续3周以上，体温超过38.3℃，经完整病史询问、体检和常规实验室检查仍未明确诊断的患者，排除免疫抑制患者[2]。

1.3 统计学处理 建立Excel数据库，对数据进行方差齐性检验。采用SAS 8.0软件进行χ2检验，组间两两比较采用Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不明原因发热患者的病因构成 340例患者最终明确诊断295例，确诊率86.8%。在细菌感染的病例中，经病原学确诊的有14例，病原菌以阳性球菌为主，占78.6%(11/14)，其中经骨髓培养确诊10例(表皮葡萄球菌2例，凝固酶阴性葡萄球菌2例，溶血葡萄球菌1例，人葡萄球菌2例，屎肠球菌1例，大肠埃希菌1例，伤寒沙门菌1例)，经血培养确诊3例[耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)1例，凝固酶阴性葡萄球菌1例，嗜麦芽窄食单孢菌1例]，经痰培养确诊1例(金黄色葡萄球菌)。未能确诊的患者中，有11例高度怀疑血液系统疾病，因未达到诊断标准而未能最终确诊(表1)。

表1 明确诊断的FUO患者的病因构成Fig.1 Cause composition of FUO patients

2.2 不同性别患者疾病分布 男性和女性患者在疾病分布比例上没有明显差异(P＞0.05)，但女性结缔组织病比例明显高于男性(P＜0.05)，而男性淋巴瘤比例明显高于女性(P＜0.05，表2)。

2.3 不同年龄患者疾病分布 各年龄段均以感染性疾病最为常见。成人Still病和淋巴瘤在40岁以下的青年人中比例较高，而肿瘤性疾病比例在60岁以上的老年人中比例较高。在年龄分布上，实体肿瘤的发病年龄最大，为48.4±17.2岁，其次是结缔组织病(46.0±15.2岁)，成人Still病的发病年龄最低，为27.4±11.9岁。

2.4 FUO患者热程分析 所有患者中，热程≤4周者202例(59.4%)，4～8周者50例(14.7%)，＞8周者88例(25.9%)。结缔组织病热程(184.9±321.6d)＞淋巴瘤(175.6±466.6d)＞结核(102.9±194.9d)＞细菌感染(91.2±169.3d)＞成人Still病(71.0±106.9d)＞实体肿瘤(53.3±43.6d)。成人Still病诊断时间最长，为16.3±10.1d，其次是结缔组织病(14.3±7.9d)和结核(10.4±7.1d)。

2.5 病因变化趋势 从表3中可以看出，感染性疾病的比例相对恒定，结核的比例有上升趋势，由2005年的8.6%上升至2010年的15.4%，结缔组织病和肿瘤性疾病的比例也有一定程度升高，但均无统计学意义(P＞0.05)。

表2 不同性别患者疾病谱对比[例(%)]Fig.2 Comparison of disease spectrum between male and female patients [case(%)]

表3 2005－2010年FUO患者主要病因分布特点[例(%)]Fig.3 Characteristics of main etiological distribution from 2005 to 2010[case(%)]

3 讨 论

FUO为内科常见病，病种多样且缺乏特异性临床表现及检查手段，诊断困难[3]。本研究中的340例FUO患者，最终确诊295例，确诊率86.8%，与国内外的报道基本一致[4-6]。对FUO常见病因的统计分析显示，在确诊患者中，以感染性疾病最为常见，占44.1%，略低于马小军等[6]的报道。感染性疾病比例的降低考虑与检查手段和医疗水平的进步有关。

感染性疾病中，普通细菌感染位居第一，占27.8%，其次为结核，占11.9%。非感染性疾病中，以结缔组织病(包括成人Still病)的比例最高(18.0%)，淋巴瘤占第二位(11.5%)，其次是实体肿瘤(8.8%)和血液系统疾病(8.5%)。在细菌感染的病例中，经病原学确诊的仅14例，病原菌以阳性球菌为主，占78.6%(11/14)，其中通过骨髓培养确诊的占71.4%(10/14)，其余均通过临床分析及抗感染诊断性治疗有效而确诊。病原学检查阳性率较低，考虑与就诊的FUO患者在来我院之前，至少在1～3家医疗机构反复就诊，已使用过多种抗生素有关。从病原菌的种类可以看出，大部分为葡萄球菌及耐药菌。71.43%的病原菌通过骨髓培养确诊，说明即使已行抗生素治疗，骨髓培养在细菌感染的确诊中仍有重要作用。

在发热热程上，以结缔组织病及淋巴瘤的热程相对较长，这与该类疾病起病较隐匿，临床症状不典型以及缺乏组织活检，患者来院时均已在院外有较长时间的诊疗经历，诊断相对困难有关。实体肿瘤的平均热程最短，考虑与目前肿瘤的诊断手段较先进有关。成人Still病、结缔组织病和结核的平均诊断时间较长，因为这三类疾病的诊断在一定程度上都是排他性的，尤其是成人Still病和肺外结核，常需要长时间的诊断性治疗及追踪才能最终确诊。从中可以看出随着发热时间延长，非感染性疾病的概率增高，而感染性疾病的可能性降低。

2005－2010年，本组确诊结核的比例有上升趋势，这与目前结核的发病率变化趋势是一致的。另外结缔组织病和肿瘤性疾病的比例也呈上升趋势，这与近年来免疫学方法和影像学检查的进展使该类疾病的确诊率提高有关，但这些变化趋势尚缺乏统计学意义。淋巴瘤的比例变化不大，说明淋巴瘤等血液系统肿瘤仍然是诊断的难点。

随着近年来对风湿类疾病的深入研究与认识，该类疾病的确诊率也越来越高。本组病例资料中，结缔组织病占17.97%，位居第二位，符合上述趋势。本研究中诊断的结缔组织病包括成人Still病14例，系统性红斑狼疮6例，类风湿性关节炎2例，多肌炎2例，白塞病1例，复发性多软骨炎1例，重叠综合征1例，其余26例均诊断为未分化结缔组织病，提示对该类疾病仍需进一步深入研究。

成人Still病是一种常见的风湿性疾病，其病因和发病机制目前尚不明确，多数学者认为与感染、遗传及机体的免疫异常等有关[7-8]。本组资料中发病人群主要为40岁以下的年轻人，尚未发现60岁以上的患者，但陈洁等[7]的研究发现成人Still病可涉及各个年龄段，最大为71岁。成人Still病临床表现复杂多样，主要靠排除法诊断，咽痛是其重要特点，对诊断具有较高价值。实验室检查中，几乎所有患者都存在白细胞总数、红细胞沉降率和C反应蛋白升高，但缺乏特异性。有研究表明，血清铁蛋白(SFe)可作为成人Still病诊断和判断病情活动度的特异性指标，SFe超过正常值的5倍，应考虑成人Still病的存在，且SFe水平与疾病活动呈正相关[9]。本组成人Still病患者中有86.52%出现SFe升高，超过正常值5倍者达75.23%。SFe显著增高者(＞10万)，常提示预后不佳。另外有研究发现，成人Still病患者糖基化铁蛋白常≤20%，在诊断该病时比SFe更具特异性，但是糖基化铁蛋白不能作为评价疾病活动和疗效的指标，因为它在疾病缓解数月后仍然是降低的[10]。

本组病例中，35例结核患者主要为60岁以下的中青年，在感染性疾病中排第二位，以肺外结核多见。肺外结核症状多不典型，体征不明显，辅助检查缺乏特征性，是诊断FUO的重点。PPD试验是诊断结核病的重要手段之一[11]，PPD试验强阳性，特别是有水疱产生时，对结核的诊断有较大意义。但PPD试验阴性也不能排除结核，特别是在老年人、严重或全身播散性结核病、营养不良、免疫缺陷、使用免疫抑制剂者以及肺炎、肿瘤、结节病、病毒感染患者[12]。因此，诊断性抗结核治疗是诊断肺外结核的重要方法。在本组资料中，有70.97%的患者是通过诊断性抗结核治疗最终确诊的。对疑为结核的患者进行诊断性治疗时，观察时间要足够长，一般以3～4周以上为宜[13]。本研究中进行诊断性抗结核治疗后体温开始下降的时间最短为5d，最长为14d。国外有研究表明，细胞免疫介导的结核菌γ干扰素释放实验(T-cell interferon gamma release assays，TIGRA) 可用于结核菌潜伏感染的诊断。TIGRA的敏感性和特异性都强于PPD试验，特别是在HIV感染、自身免疫性疾病、老人和幼儿等免疫力低下人群中，国内的相关研究及应用也正在逐步开展。

任何药物都可能引起药物热，其中抗生素是引起药物热最常见的原因，特别是发热待查的患者，抗生素的应用几乎不能避免，而随着抗生素的应用，药物热的发生率也逐步升高，尤其是在外科手术后长时间发热的患者中，药物热的比例更高。本研究中共有药物热5例，占1.69%。药物热多在用药后1～13d出现，可表现为各种热型，特点多为用药后体温先下降或已正常后再上升，无明显症状，外周血白细胞总数不高，多数于停药后4d内体温迅速趋于正常，少数可长至1～2周。

目前放射性核素显像在FUO诊断中的应用越来越广泛，取得了较大进展。在本研究中，有8例实体肿瘤及4例淋巴瘤经放射性核素显像确诊。放射性核素显像是一种非侵袭性检查方法，它基于机体组织的功能改变，能够显示全身所有部位感染性病灶和炎性病灶的位置及数量[14]。目前常用的技术包括67Ga-柠檬酸盐核素扫描法、示踪白细胞扫描法、抗粒细胞抗体和氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机体层显像(FDG-PET)，其中又以18F-FDG-PET的前景最为让人看好。不仅仅在肿瘤细胞中，在所有活化的白细胞(粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)中，FDG均可在组织中集聚，具有很高的糖酵解率，故可以显示急性和慢性炎症过程。目前已经有许多关于FDG在各种感染和炎症损伤部位蓄积的报道[15]。FDG-PET相对于一般的放射性核素成像具有很高的分辨率，对慢性低毒力感染的敏感度较高[16]。另外，FDG在脉管炎患者血管内的吸收率较高，对脉管炎的诊断具有一定优势。在理论上，它的缺点是不能区分肿瘤、感染性疾病和炎症，但张书文等[17]的研究发现，恶性肿瘤和良性病变SUV值的差别具有统计学意义。张斌青等[18]也认为，可从18F-FDG摄取强度(SU Vmax值)、病灶边界、形状等方面加以鉴别恶性肿瘤和良性病变。本研究中使用放射性核素显像确诊的均为肿瘤性疾病，其在感染性疾病中的应用需进一步加强。

通过对FUO患者病因及诊断方法的分析，我们认为，在FUO的诊断过程中，应从病史、体格检查、实验室及影像学检查结果入手，寻找有潜在诊断价值的线索，根据线索进行针对性检查。诊断的原则是先考虑常见多发病，再考虑少见病，最后考虑常见病的不典型表现，尽量用一元论进行解释。只要医务人员遵循上述原则，结合自身经验，细致分析，随着检查手段的不断进步，FUO的确诊率将会不断提高。

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Studies on pathogeny and diagnosis of fever of unknown origin

LI Zhi1, QI Jun-ying2*, GUO Wei2, GUO Hui2
1Department of Infectious Diseases, 161 Hospital of PLA, Wuhan 430010, China
2Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430030, China
*Corresponding author, E-mail: jyqi@tjh.tjmu.edu.cn

ObjectiveTo analyze the etiology, clinical characteristics and diagnostic methods of fever of unknown origin (FUO), so as to provide a reference for the diagnosis and treatment of FUE.MethodsThe clinical data of 340 patients with FUO admitted in Tongji Hospital from Jan. 2005 to Dec. 2010 were retrospectively analyzed. The relationship between etiology and gender, age of the patients, and course of fever were comprehensively evaluated, and the diversity of disease spectrum was also analyzed.ResultsAmong the 340 patients analyzed, 295(86.76%) the diagnosis was definitely made. As to the etiology, 150(50.85%) were suffering from infectious diseases, 145(49.15%) non-infectious diseases, and in 45(13.24%) the etiology remained unknown till they were discharged from hospital. Among all of the patients, 186(54.71%) were male and 154(45.29%) were female. No significant difference existed in the ratio of disease distribution between male and female patients, but the incidence of connective tissue disease was significantly higher in female patients than in male patients, while the incidence of lymphoma was significantly higher in male patients than in females. As to the age distribution of the disease, 66 patients (19.41%) were younger than 20 years old, 98 patients (28.82%) were 21-40, 136(40.00%) were 41-60, and 40(11.76%) were older than 60. The mean age of patients suffering from solid tumors was the highest (48.4±17.2 years), and that of adult Still disease was youngest (27.4±11.9 years). The course of fever in 202 patients (59.41%) was shorter than 4 weeks, that of 50 patients (14.71%) was 4-8 weeks, and in 88 patients (25.88%) it was longer than 8 weeks. Febrile course was longest in patients suffering from connective tissue disease, lymphoma and tuberculosis.ConclusionsMost of the patients with FUO could be definitely diagnosed prudent inquiry of history, followed by scrupulous physical examination, aided by appropriate instrumental examination, most cases of FUO could be definitely diagnosis. Among these patients, infectious diseases remain the main causes of FUO. The disease spectrum will be diverse due to different gender, age and course of fever.

fever of unknown origin; diagnosis; retrospective studies

R441.3

A

0577-7402(2013)03-0217-05

2012-11-21；

2012-12-25)

(责任编辑：熊晓然)

李智，医学硕士，主治医师。主要从事肝病及不明原因发热方面的研究

430010 武汉 解放军161医院感染科(李智)；430030 武汉 华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科(齐俊英、郭威、郭卉)

齐俊英，E-mail: jyqi@tjh.tjmu.edu.cn