冯筱晴，沈 力，王瑞瑞，王彦臣，宋国强

（1常州大学制药与生命科学学院，江苏 常州 213164；2常州市药品制造与质量控制工程重点实验室，江苏 常州213164）

光聚合技术是 20世纪 60年代发展起来具有“5E”特点：高效（efficient）、适应性广（enabling）、经济（economical）、节能（energy saving）和环境友好（environmental friendly）的一种新型材料表面加工技术。光产碱剂（PBG）是继自由基光引发剂和光产酸剂之后发展出的一种光引发剂，属于光固化体系中的关键组分，基于其良好的抗氧阻性和抗基板腐蚀性，在微电子行业和高端表漆中得到广泛的应用[1-4]。新型取代苄基脒类光产碱剂以1, 8-二氮杂双环（5, 4, 0）-7-十一烯（DBU）这种双脒环类化合物为结构主体，光解后释放强碱DBU，引发效率高可催化含有环氧树脂或脂肪族异氰酸酯类配方，由此可期待此类PBG扩展光聚合配方的应用前景，实现DBU的应用价值提升[5-7]。

目前文献报道的 DBU的合成方法主要有氮丙啶-内酰胺法、内酰胺-丙烯腈霍夫曼反应法、内酯-烯化二胺法等，相对于内酰胺-丙烯腈加氢环合法，前3种方法原料价格较高，反应条件苛刻，总收率较低且研究报道较少[8-12]。本工作重点研究内酰胺-丙烯腈加氢环合制备工艺，通过对反应温度、催化剂用量、投料比等影响因素的考察，改进工艺以较高收率和纯度得到DBU。此工艺分为3个步骤：①由ε-己内酰胺和丙烯腈合成N-（β-氰乙基）-ε-己内酰胺（CEC，Ⅰa）；②将CEC催化加氢合成N-（γ-氨基丙基）-ε-己内酰胺（APC，Ⅰb）；③APC脱水环化、减压蒸馏，即可得DBU（Ⅰc）[12-13]。DBU的合成路线见图1。

再以DBU（Ⅰc）为原料，分别和5种取代基氯化苄经过先取代成氯盐再还原的方法，合成5种取代苄基脒类光产碱剂Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd和Ⅱe。分别考察不同溶剂，不同温度及原料投料比对两步反应的影响。研究表明：此合成工艺，第一步成盐收率高，第二步采用氢化锂铝为还原剂还原活性强，操作简单，可高纯度高收率地得到5种取代苄基脒类光产碱剂，为此系列PBG的合成作为参考[14-15]。PBGs的合成路线见图2。

图1 DBU的合成路线

图2 取代苄基DBU类光产碱剂的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Bruker DRX 500MHz核磁共振仪（德国Bruker公司），溶剂为DCCl3；GC-2010型气相色谱仪（日本岛津）；Agilent 1260型液相色谱仪（美国安捷伦公司）。

ε-己内酰胺、丙烯腈、对苯二酚、对甲苯磺酸、二甲苯、氯苄、4-氯代氯苄、4-硝基氯苄、3-甲氧基氯苄、4-甲氧基氯苄等均为分析纯级试剂，镍、甲苯、THF、二氯甲烷、甲醇、氢氧化钾、氢化锂铝、无水硫酸镁等均为工业级，含量均≥99.0%。

1.2 产物分析色谱条件

液相色谱：Shim-pack CLC-ODS 6.0 mm× 150 mm、1.0 mL/min流速、柱温25 ℃、流动相90%甲醇/水、检测波长254 nm。

气相色谱：AC-1、FID1检测器，温度250 ℃、SPL1温度280 ℃、柱箱温度210 ℃、总流量51.5 mL/min、柱流量1.21 mL/min、压力150.0 kPa、分流比39.0、氮气载气。

1.3 DBU（Ⅰc）的合成

1.3.1N-（β-氰乙基）-ε-己内酰胺（Ⅰa）的合成

向250 mL带机械搅拌的反应瓶中投入22.6 g（0.20 mol）ε-己内酰胺，120 mL甲苯为溶剂，再加入0.56 g（0.01 mol）氢氧化钾。在恒压漏斗中放入16.9 g（0.24 mol）丙烯腈和少量对苯二酚，待ε-己内酰胺融化时滴加丙烯腈，20 min内滴完，油浴控制反应温度在70 ℃左右，保温反应24 h，停止反应，有机相水洗至中性，无水MgSO4干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，减压蒸馏得产品34.0 g，收率98.1%，纯度97.8%。

1.3.2N-（γ-氨基丙基）-ε-己内酰胺（Ⅰb）的合成

取 30 g（0.18 mol）N-（β-氰乙基）-ε-己内酰胺加入高压釜中，250 mL无水甲醇为溶剂，再加入30 g镍，通入氢气，保持釜内压力2 MPa，搅拌机转速450 r/min，保持温度80～100 ℃反应5 h。后处理：将反应料液抽滤除去镍，干燥，旋蒸得到产品27.9 g，收率91.1%，纯度98.0%。

1.3.3 APC成环反应

向250 mL带机械搅拌的反应瓶中投入20.0 g（0.12 mol）N-（γ-氨基丙基）-ε-己内酰胺（APC）和1.03 g对甲基苯磺酸，120 mL二甲苯为溶剂，油浴控温150～160 ℃反应8 h，停止反应，向烧瓶中加入少量水停止反应，有机相水洗至中性，无水MgSO4干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂得产品17.4 g，收率91.4%，纯度大于95.4%。

Ⅰc的1HNMR（CDCl3,500MHz）：δ为3.295～3.273（2H, t,—CH2）；3.231～3.186（4H, m,—CH2）；2.417～2.397（2H, t, —CH2）；1.825～1.778（2H, m, —CH2）；1.670～1.661（4H, m, —CH2）；1.655～1.576（2H, m, —CH2），LC-MS MS（m/z）为 152[M]+。

1.4 8-苄基-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱa）的合成

1.4.1 取代合成氯盐反应

在带搅拌的 100 mL四口烧瓶中，称取 4.0 g DBU，加入50 mL甲苯，室温下搅拌。取3.5 g氯苄，以20 mL甲苯溶解，转移至25 mL的恒压滴液漏斗内，约30 min滴完，升温至 90 ℃，反应6 h，抽滤，滤饼用新鲜甲苯洗涤，除去溶剂得白色固体季胺盐7.2 g。

1.4.2 亚胺还原反应

在带搅拌的100 mL四口烧瓶中，取4.0 g白色固体季胺盐，加入50 mL无水THF。控温25 ℃搅拌反应，称取0.273 g氢化锂铝分批加至烧瓶中，搅拌过夜，薄层层析（TLC）磷钼酸显色跟踪反应至原料反应完全。后处理：料液温度降至0 ℃，依次滴加1.0 mL水，1 mL 10%的NaOH水溶液，1.0 mL水，继续反应1 h。反应料液抽滤，收集有机相，蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解，少量去离子水洗2～3遍，收集有机相干燥，过滤，旋蒸得浅黄色油状液体 2.7 g产品，产率 76.7%，液相分析纯度93.2%。

Ⅱa的1H NMR（CDCl3,500MHz）：δ为7.365～7.353（1H, d,—C6H5）；7.301～7.240（2H, q,—C6H5）；7.234～7.221（2H, d, —C6H5）；3.828～3.821（2H, d, —CH2）；3.107～3.041（1H, m, —N—CH）；2.981～2.831（4H, m, —CH2）；2.423～2.408（3H, q, —CH2）；2.254～2.217（4H, m, —CH2）；2.047～1.463（5H, m, —CH2），LC-MS MS（m/z）为 245[M+1]+。

1.5 8-（4-氯苄基）-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱb）的合成

以4-氯代氯化苄和DBU为原料按照1.4节中的方法合成产品Ⅱb，Ⅱb的1HNMR（CDCl3,500MHz），δ为 7.289～7.249（4H, m, —C6H4）；3.853～3.824（2H, d, —N—CH2）；3.487～3.345（1H, m, —CH2）；3.031～2.924（2H, m, —CH2）；2.776～2.642（2H, m, —CH2）；2.563～2.518（2H,m, —CH2）；2.418～1.236（10H, m, —CH2），LC-MS MS（m/z）为 277[M+1]+。

1.6 8-（4-甲氧苄基）-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱc）的合成

以4-甲氧氯化苄和DBU为原料按照1.4节中的方法合成Ⅱc，Ⅱc的1HNMR（CDCl3，500 MHz），δ为 7.262～7.238（2H, t, —C6H4）；6.851～6.834（2H, q, —C6H4）；3.833～3.792（2H, q, —N—CH2）；3.432～3.345（2H, m, —OCH2）；3.036～2.921（2H,m, —CH2）；2.809～2.784（2H, m, —CH2）；2.689～2.635（2H, m, —CH2）；2.388～1.391（10H, m,—CH2），LC-MS MS（m/z）为 275[M+1]+。

1.7 8-（3-甲氧苄基）-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱd）的合成

以3-甲氧氯化苄和DBU为原料按照1.4节中的方法合成Ⅱd，Ⅱd的1HNMR（CDCl3,500 MHz），δ为 7.278～7.232（1H, t, —C6H4）；7.221～7.1-2（1H, t, —C6H4）；6.841～6.824（2H, q,—C6H4）；3.801～3.792（2H, q,—N—CH2）；3.422～3.335（2H,m, —OCH2）；3.028～2.897（2H, m,—CH2）；2.796～2.763（2H, m,—CH2）；2.673～2.583（2H, m,—CH2）；2.368～1.372（10H, m,—CH2），LC-MS MS（m/z）为 275[M+1]+。

1.8 8-（4-硝基苄基）-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱe）的合成

以4-硝基氯化苄和DBU为原料按照1.4中的方法合成Ⅱe，Ⅱe的1HNMR（CDCl3，500MHz），δ为 8.133～7.262（4H, m,—C6H4）；3.975～3.943（2H, d,—CH2）；3.238～3.207（2H, d,—CH2）；3.118～3.102（2H, q,—N—CH）；2.752～1.406（14H,m,—CH2）， LC-MS MS（m/z）为 290[M+1]+。

2 结果与讨论

2.1 N-（β-氰乙基）-ε-己内酰胺（Ⅰa）的合成

（1）反应温度的选择 通常情况下较高反应温度有利于ε-己内酰胺和丙烯腈反应，而温度过高丙烯腈容易发生自聚，所以反应中加入少量对苯二酚防止发生聚合[12]。考察以氢氧化钾为催化剂，不同反应温度的影响，实验结果见表1。

表1 温度对反应结果的影响

由表1可以看出：反应温度小于70℃时，随着反应温度的提高，缩合反应收率逐渐提高；当反应温度高于70 ℃，反应24 h后，虽然原料转化率依然较高，但已产生部分聚合产物，目标产物收率降到了 86.1%，同样反应时间增长也使得聚合产物迅速增多。综合考虑，温度应控制在65～70 ℃，反应24 h较佳。

（2）投料比的选择 通过改变投料比，试图提高缩合反应的收率，由于丙烯腈的价格较便宜，在70℃条件下，通过改变丙烯腈的量来考察反应，实验结果见表2。

表2 投料比对反应结果的影响

由表2可以看出：70 ℃条件下，随着丙烯腈的量增加，缩合反应收率逐渐提高；当ε-己内酰胺和丙烯腈的摩尔投料比达到1∶1.2时，Ⅰa的反应收率达到最高，继续增加丙烯腈的量，收率变化幅度不明显。根据原料经济学原理，最终确定反应投料比为1∶1.2。

2.2 N-(γ-氨基丙基)-ε-己内酰胺（Ⅰb）合成

在高压釜中以镍加氢法对 Ⅰa进行还原，从而合成N-（γ-氨基丙基）-ε-己内酰胺（Ⅰb），控制氢气量一定情况下，考察不同温度的影响，实验结果见表3。

表3 温度对反应结果的影响

由表3可以看出：在反应温度小于90 ℃时，随着反应温度的提高，有利于反应，还原产物Ⅰb收率逐渐提高；当温度高于90 ℃后，反应5 h，气相分析副产物增多，Ⅰb收率反而下降，而当反应温度控制在85～90 ℃，反应6 h，反应收率变化较小。综合考虑，控制温度在85～90 ℃反应5 h较佳。

2.3 APC成环反应

（1）反应时间的选择 以对甲基苯磺酸为催化剂，二甲苯为溶剂，在高温下使N-（γ-氨基丙基）-ε-己内酰胺（Ⅰb）成环生成DBU，气相监测，考察反应时间的影响，实验结果见表4。

表4 反应时间对反应结果的影响

由表4可以看出：随着反应时间变长，DBU（Ⅰc）的收率逐渐提高，7～8 h后反应达到平衡，综合考虑反应转化率及能耗问题，确定反应时间为7.5 h。

（2）催化剂量的选择 在150 ℃反应7.5 h的条件下，考察催化剂用量对反应的影响，实验结果见表5。

由表5可以看出：在其它条件不变的情况下，增加对甲基苯磺酸的量，可以提高 DBU的收率，当其用量达到1.6 g时，反应收率最高达到97.3%，继续增加时，反应趋于平衡，Ⅰc收率增加幅度不明显，考虑到催化剂用量过多，原料和酸性废水后处理成本增加，最终确定催化剂用量为1.6 g，相当于反应底物量的8%。

表5 催化剂量对反应结果的影响

2.4 8-苄基-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷（Ⅱa）的合成

（1）取代成盐反应温度的选择 在甲苯中以等摩尔量的DBU（Ⅰc）和氯苄反应生成8-苄基-1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯氯盐，通常情况下较高反应温度有利于氯盐生成。考察反应温度的影响，实验结果见表6。

表6 温度对反应结果的影响

由表6可以看出：随着反应温度的升高，氯盐收率明显提高，当温度达到90 ℃反应6 h，收率最高达到 96.3%；继续升高温度直至甲苯回流，液相跟踪显示氯苄已经反应完全，然而氯盐收率反而下降，由此说明氯苄在较高温度环境中不稳定，容易分解，不参与氯盐生成，因此综合考虑，反应温度应控制在90～95 ℃反应6 h较佳。

（2）取代成盐反应投料比的选择 在90 ℃甲苯溶剂中，通过改变投料比，提高成盐反应的收率，实验结果见表7。由表7可以看出：90 ℃条件下，随着 DBU或氯苄的量增加，成盐反应收率都相应提高，当摩尔投料比达到1∶1.05时，氯盐的反应收率达到 98.7%，继续增加氯苄的量，氯盐收率变化已经不明显，相对于提高 DBU量得到的反应效果较好，原料经济。因此，最终确定反应投料比为1∶1.05。

表7 投料比对反应结果的影响

（3）亚胺还原反应投料比的选择 以氢化铝锂为还原剂在THF中，室温下将8-苄基-1, 8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯氯盐中的亚胺双键还原，考察原料投料比对反应收率的影响，实验结果见表8。

表8 投料比对反应结果的影响

由表8可以看出：氢化铝锂还原性强，室温条件下，随着还原剂量的增加，亚胺还原反应收率相应提高；当反应摩尔投料比达到1∶0.7时，Ⅱa的反应收率达到 76.7%，继续增加还原剂的量，收率变化已经不明显。因此从原料经济学考虑，最终确定氯盐和氢化铝锂的反应投料比为1∶0.7。

2.5 其它几种取代苄基脒类光产碱剂的合成工艺优化结果

以合成出的DBU（Ⅰc）和4种带不同取代基团的氯化苄为原料，经先取代成盐再还原的方法，成功合成其它4种取代苄基DBU类光产碱剂，通过对溶剂，成盐温度，投料比及其它反应条件的考察，得到这4种PBGs的工艺优化结果见表9。

综上得出结论：当在氯化苄苯环上取代硝基时可以明显增强苄基碳正离子活性，使其与DBU 反应成盐活性增加，反应温度降低，时间缩短，产率较高；而当含有给电子基时，苄基活性相应降低，投料比需增加。

3 结 论

（1）通过单因素试验法，得到了目标产物Ⅰa，Ⅰb和DBU（Ⅰc）的较佳合成工艺条件为：以ε-己内酰胺和丙烯腈在甲苯中合成Ⅰa，温度对此缩合反应的影响较大，ε-己内酰胺和丙烯腈按1∶1.2投料，70 ℃条件下反应24 h，Ⅰa收率98.1%，纯度大于97.8%；以Ⅰa为原料在85～90℃经钯碳加氢还原5 h得Ⅰb，收率91.1%，纯度大于98.0%；以Ⅰb量8%的对甲苯磺酸催化，反应7.5 h得DBU（Ⅰc），收率97.3%，纯度大于95%，此工艺得到改进。

表9 其它4种PBGs的合成工艺优化结果

（2）以DBU（Ⅰc）和氯化苄为原料（摩尔比为1∶1.1）甲苯为溶剂在90 ℃下反应6 h，氯盐收率近100%，以0.7当量的氢化铝锂常温下还原氯盐得Ⅱa，收率76.7%，纯度93.2%。

（3）以DBU（Ⅰc）分别和甲氧基、氯基、硝基取代的氯化苄为原料，选用不同溶剂、投料比、温度及还原剂量合成Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd、Ⅱe，收率均达到70%以上，提高了DBU的产品附加值。结果表明：经硝基取代的氯苄反应活性最高，成盐反应温度低；以 DBU（Ⅰc）和取代基氯苄经先成盐再还原的方法，可成功合成此类取代苄基 DBU类光产碱剂。此方法原料来源广泛，操作简便，收率相对较高，纯度较好，可为此类化合物的工业化生产奠定理论基础。

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