宋慧慧 时国朝 (上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科，上海 200025)

1 泛素-蛋白酶体系统的结构及其功能

蛋白的翻译后修饰与基因的转录和翻译一起共同调节蛋白的表达水平和活性，常见的蛋白翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化等。泛素化是蛋白翻译后修饰的一种，可对细胞功能进行广泛而复杂的调控。泛素化是指在泛素活化酶(Ubiquitin activating enzyme，E1)、泛 素 结 合 酶 (Ubiquitin conjugating enzyme，E2)、泛素连接酶 (Ubiquitin protein ligase，E3)的连续作用下，泛素被连接到目标蛋白上，标记蛋白进入蛋白酶体降解或改变蛋白的活性。泛素化是可逆的，去泛素化酶(Deubiquitinating enzyme，DUB)对泛素化进行负向调节。泛素、E1、E2、E3和蛋白酶体、DUB构成了泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system，UPS)［1］。UPS对底物作用的特异性主要由泛素修饰类型、E3和DUB决定。

首先，泛素是一个由76个氨基酸残基组成的高度保守的多肽，含有不同位点的七个赖氨酸残基(Lysine，K)—K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63。在酶的催化下，泛素的C端最终与靶蛋白的K的ε-N端形成异肽键，少数情况下，底物的丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸残基也是泛素结合位点。蛋白的泛素化连接可以是单个泛素或聚泛素链(即泛素持续加入与原有泛素的K形成异肽键)，前者称为单泛素化，后者称为聚泛素化。值得注意的是，原有泛素的七个K都可成为新加入泛素的连接位点，因此造成空间构象各异的聚泛素链，各自介导不同的功能［2］。K48聚泛素化是最常见的泛素修饰类型，通常情况下，K48聚泛素化介导靶蛋白的蛋白酶体降解。K63聚泛素化一般介导非降解功能，但是受体酪氨酸激酶的K63聚泛素化标记其进入溶酶体降解途径。……