复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科，胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

下调组蛋白去乙酰化酶1对胰腺癌细胞DNA损伤修复及放化疗抵抗的影响

徐近 朱文伟 秦毅 许文彦 吉顺荣 虞先濬

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科，胰腺肿瘤研究所，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

背景与目的：组蛋白去乙酰化酶1(sirtuin type 1，SIRT1)在胰腺癌等恶性肿瘤中高表达，可能与肿瘤的恶性表型相关。本研究采用RNA干扰技术下调胰腺癌PANC1细胞中SIRT1的表达，探讨其对DNA损伤修复及放化疗抵抗的影响。方法：用彗星试验检测细胞敲除SIRT1后DNA损伤修复能力；蛋白质印迹法(Western blot)检测NBS1、γH2AX DNA修复相关蛋白的表达水平；最后用克隆存活实验和细胞增殖实验观察胰腺癌细胞对放化疗的敏感性。结果：下调SIRT1显著抑制了胰腺癌细胞的DNA损伤修复能力；抑制了DNA损伤修复相关蛋白NBS1磷酸化活化；增强了细胞对放化疗的敏感性。结论：SIRT1基因表达下调可抑制胰腺癌细胞DNA损伤修复能力，提高其对放化疗的敏感性，机制上可能与SIRT1下调后NBS1磷酸化活化受抑制相关。

组蛋白去乙酰化酶1；胰腺癌；DNA损伤修复；NBS1

放化疗抵抗是胰腺癌治疗失败、疾病进展的主要原因［1-2］。目前已知多种机制参与调控胰腺癌的治疗抵抗［3］。既往研究证实，肿瘤细胞DNA损伤修复不仅是肿瘤发生、发展的重要原因，而且和肿瘤的放化疗抵抗密切相关［4-6］。

组蛋白去乙酰化酶1(sirtuin type 1，SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotin-amide adenine dinucleotide，NAD)的去乙酰化酶，与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老有着密切关联［7］。……