王石松

骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，高危骨髓增生异常综合征(MDS)是依据国际预后积分系统(IPSS)评分为1.5分及以上的MDS患者，短时间易转化的急性髓系白血病，耐药性高，预后差。DNA甲基化抑制剂等药物因价格昂贵多数患者难以承受，而高危MDS多为老年患者不适宜行异基因造血干细胞移植，所以化疗仍是高危MDS和MDS转化的急性髓系白血病(AML)的主要治疗手段，而强烈诱导化疗副作用大，患者不能耐受。本研究观察了CHG(羟基喜树碱联合阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子)预激方案治疗高危MDS及MDS转化的AML的疗效及不良反应，并与CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子)方案进行比较，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2008年4月—2012年5月我院收治的51例高危MDS和10例MDS转化的AML的患者，所有患者经骨髓细胞学涂片、骨髓活检、免疫学分型及细胞遗传学检查确诊，IPSS评分≥1.5分，参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]确诊。按化疗方案分为：CHG组32例〔难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)17例、难治性贫血伴原始细胞增多转化型(RAEB-T)10例、MDS转化的AML 5例〕，其中男19例，女13例；年龄21～84岁(中位年龄61.2岁)；病程最长16个月。CAG组29例(RAEB 14例，RAEB-T 10例，MDS转化的AML 5例)，其中男17例，女12例；年龄19～81岁(中位年龄58.5岁)；病程最长17个月。两组患者在性别(χ2=0.0036)、年龄(u=0.9203)、病程(t=0.4882)方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化疗方案 CHG方案：羟基喜树碱4 mg+5%葡萄糖溶液500 ml，静脉滴注5 h以上，1次/d，连续14 d，阿糖胞苷25 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注1 h，1次/12 h，连续14 d，粒细胞集落刺激因子300 μg/d，化疗前1 d开始皮下注射，直到化疗结束。CAG方案：阿克拉霉素10 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，1次/d，连续8 d，阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子用法及用量同CHG方案。化疗11～14 d复查骨髓，骨髓增生活跃或原始细胞≥10%者延长化疗，白细胞≥20×109/L时停用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

1.3 支持治疗 同时给予保肝止吐护胃、护心水化及碱化尿液治疗。化疗前、化疗结束时行血常规，肝、肾功能和电解质，心电图，胸片，B超，骨髓细胞学检查；化疗前行免疫分型和细胞遗传学检查。开始化疗后每2 d复查血常规，血红蛋白(Hb)<70 g/L或伴有明显贫血症状时输注红细胞，血小板≤15×109/L时输注血小板。如果存在感染、出血或使用抗生素等因素，血小板≤20×109/L时输注血小板，中性粒细胞<1×109/L时入住无菌床，给予肛周及口腔护理。每天观察临床症状体征，体温>38 ℃或较基础体温升高1 ℃排除药物热时，给予血培养及尿细菌学检查，同时给予抗生素治疗，5 d无效者加用抗真菌药物。

1.4 缓解后治疗 完全缓解的患者，应用常规化疗方案巩固和强化治疗。包括：HA(三尖衫酯碱+阿糖胞苷)、DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、AA(阿克拉霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、TA(拓扑替康+阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)、EA(足叶乙甙+阿糖胞苷)等，1个疗程未达完全缓解(CR)者，换用其他方案。

1.5 结果评价 疗效参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]，分为CR、部分缓解(PR)和血液学改善，有效率=CR+PR+血液学改善。不良反应采用世界卫生组织(WHO)规定的化疗不良反应评价标准进行评价。

2 结果

2.1 疗效比较 经1个疗程治疗后，CHG组32例患者中CR 14例，PR 7例，血液学改善1例，有效率68.8%；CAG组患者中CR 12例，PR 6例，血液学改善3例，有效率72.4%。两组组CR率和有效率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 毒副作用 两组患者的各项毒副作用发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。两组均未发生治疗相关死亡，恶心、食欲减退均能耐受。CHG组2例患者出现尿痛、血尿，停药1周后消失，3例出现重度感染，1例出现真菌感染；CAG组2例患者出现重度感染，但均得到控制。

2.3 随访情况 CHG组14例CR患者中3例因心律失常仅接受HA/EA方案巩固及强化，已全部复发，平均CR时间仅5.8个月。另外11例患者交替接受HA/AA/TA/MA/IA 等方案化疗，1例失访，7例分别在3～16个月复发，3例进展为AML，平均CR时间9.6个月；4例缓解期超过6个月的复发患者中有2例取得CR，很快再次复发。CAG组12例CR患者，2例失访，8例分别在2.6～17个月复发，2例进展为AML，平均CR时间为9.2个月。5例复发患者再用CAG方案，未取得CR，3例应用CHG方案，1例取得CR，1例取得PR。

表1 两组患者治疗的毒副作用比较

注：*采用确切概率法

3 讨论

高危MDS转AML率高，且多为老年患者，多合并其他系统疾病，对强烈化疗不能耐受。Jackson等[2]报道使用强烈诱导化疗相关死亡率高达22%。日本学者Yamada等[3]于1995年使用CAG预激方案治疗老年难治复发AML，取得了良好疗效。Cheson等[4]用CAG方案治疗老年RAEB和RAEB-T患者，同样取得较好疗效，不良反应较标准方案减少。国内陈浩月等[5]应用CAG方案治疗中高危MDS总有效率81.5%，未发生化疗相关死亡。马清君等[6]联合环孢素A和CAG方案治疗中高危低增生性骨髓增生异常综合征总有效率82.4%。目前CAG方案已经成为成熟的预激方案，羟基喜树碱是从珙桐科植物喜树中分离出来的微量生物碱，是拓扑异构酶I抑制剂，作用于细胞周期S期，能够干扰DNA复制，为细胞周期特异性药物。体外实验表明羟基喜树碱对人骨髓增生异常综合征MUTZ1细胞具有明显的抑制作用，并可诱导MUTZl细胞凋亡[7]。受此启示：本研究用羟基喜树碱替代阿克拉霉素组成CHG方案治疗高危MDS和MDS转化的AML，探讨CHG预激方案的疗效及安全性。结果显示CHG组完全缓解率43.8%(14/32)，部分缓解21.9%(7/32)，1例取得血液学改善，总有效率68.8%。与CAG组比较完全缓解率和有效率无统计学差异。8例CAG方案无效的患者，尝试换用CHG方案化疗，1例取得CR，1例血液学改善，取得较好疗效，这可能与羟基喜树碱抗癌谱广，且与其他常用抗肿瘤药物无交叉耐药性有关[8]。与CAG组比较，CHG组未发生心脏和肝脏损伤，但两方案毒副作用无显著性差异，可能与病例较少有关。

高危MDS和MDS转化的AML易复发，缓解后治疗依然是个难题[9]。3例合并心脏病患者因蒽环类药物的心脏毒性作用而仅用HA/EA强化治疗的患者早期复发，缓解期最短者2个月，平均缓解期5.8个月。应用含蒽环类药物的方案巩固化疗或反复变换方案的患者完全缓解期平均9.6个月。因此对于高危MDS完全缓解的患者，应如同急性白血病的治疗理念一样[10]，采用较强烈方案强化治疗，或更换方案减少耐药，延长生存期。

总之，对于高危MDS和MDS转化的AML患者，CHG方案能够取得较高的完全缓解率和有效率，粒细胞缺乏时间较短，非血液学不良反应轻微，生存时间延长，疗效肯定。是CAG之外又一可选择的治疗高危MDS患者的安全有效的方案。而且羟基喜树碱和其他化疗药物无交叉耐药性及心脏毒性，对于CAG方案耐药的患者或者合并心脏病不能应用阿克拉霉素的部分患者不失为一种好的选择。对于CHG方案诱导缓解后的高危MDS和MDS转化的AML患者应综合患者的整体状况，做出全面评估，尽可能给予较强烈的方案强化治疗或多种方案交替化疗，同时给予积极的感染预防措施，争取较长的CR期。

1 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007.

2 Jackson G，Taylor P，Smith GM，et al.A multicentre，open，noncmoparative phaseⅡstudy of a combination of fludarabine phosphate，cytarabine and granulocyte colonystimulating factor inrelapsed and refractory acute myeloid leukaemia and de novorefractory anaemia with excess of blasts in transformation[J].Br JHaematol，2001，112(1)：127-137.

3 Yamada K，Fumswa S，Saitok，et al.Concurrent use of granulocyte colony stimulation fator with low dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukamia，1995，9(1)：10-14.

4 Cheson BD，Bennett JM，Kantarijian H，et al.Report of an inter-nationall working group to standardize response criteria for myelodysp lastic syndromes[J].Blood，2000，96(12)：3671-3674.

5 陈浩月，钱思轩，李建勇.CAG预激方案治疗中高危骨髓增生异常综合征疗效观察[J].中华实用内科杂志，2010，49(8)：703-704.

6 马清君，冷青，季征，等.环孢素A联合CAG方案治疗中高危低增生性骨髓增生异常综合征疗效分析[J].中国全科医学，2010，13(5)：529-530.

7 薛萌，陈宝安，邵泽叶，等.羟基喜树碱诱导人骨髓增生异常综合征细胞系MUTZ-1细胞凋亡及机制的研究[J].中华血液学杂志，2007，28(5)：344-345.

8 刘健，胥彬.羟基喜树碱类药物作用机制及合并治疗中机制的研究[J].中国肿瘤临床，1998，25(5)：389-392.

9 韩丹壘，郭静明.骨髓微环境和骨髓增生异常综合征的研究进展[J].中国全科医学，2012，15(7)：2375.

10 陈锋文.骨髓增生异常综合征146例分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(3)：433.