冯和林，王 红（综述），苏 琪，单保恩（审校）

（1.河北医科大学第四医院骨科，河北石家庄 050011；2.河北医科大学2007级本硕连读，河北石家庄 050017；3.河北医科大学第一医院眼科，河北石家庄 050031；4.河北医科大学第四医院科研中心，河北石家庄 050011）

瘦素信号传导机制的研究进展

冯和林1，王 红（2综述），苏 琪3，单保恩（4审校）

（1.河北医科大学第四医院骨科，河北石家庄 050011；2.河北医科大学2007级本硕连读，河北石家庄 050017；3.河北医科大学第一医院眼科，河北石家庄 050031；4.河北医科大学第四医院科研中心，河北石家庄 050011）

瘦素；衔接蛋白质类；信号传导；综述文献

脂肪分泌的瘦素通过细胞膜瘦素受体发挥作用，目前为止发现的受体有6种亚型。瘦素及其受体在多种肿瘤组织中表达增高。瘦素结合不同的受体亚型激活包括酪蛋白激酶/信号传导及转录激活因子（janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol 3-kinase，P13k）、胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate-1，IRS1）及细胞因子信号传导抑制蛋3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3）等信号通路并进一步诱导肿瘤发生、转移及侵袭，这些研究说明瘦素系统在促进肿瘤的发病及进展过程中起到重要作用，对其信号通路的深入研究有可能为肿瘤靶向治疗提供理论依据。本文就瘦素信号传导的最新研究进展综述如下。

1 瘦素及瘦素受体

瘦素是由体内脂肪细胞合成分泌的蛋白质类激素，包含167个氨基酸，是肥胖基因（obese，Ob）的表达产物。瘦素通过结合细胞上特定的受体起作用。瘦素的生物学活性在体内除了调节摄食和能量消耗外，还具有与生殖、血管生成、造血及免疫有关的效应，可刺激胰岛素释放，脂联素、抵抗素表达，刺激肝脏和骨骼脂肪酸氧化，刺激促炎因子产生等［1-2］。瘦素分为脂肪型和血清型2种。瘦素受体属Ⅰ类细胞因子受体超家族，其有6个亚型（leptin recepta six forms，ObRa～f），但是每个亚型的生理学作用尚不完全清楚［3］。瘦素受体为单跨膜受体，由胞外、跨膜和胞内3个结构域构成，与粒细胞集落刺激因子、糖蛋白130家族受体和白细胞抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）的受体非常类似。ObRb为受体第2个亚型，具有由306个氨基酸组成的长细胞内域（简称长型），长型主要在下丘脑表达，这个细胞内位点被认为是瘦素信息传递的第一步，可以激活JAK/STAT。JAK与STAT结合是细胞激肽类受体信息传递的关键。短型在周围组织中存在丰富，主要激活细胞分裂素活化蛋白激酶，同时对有丝分裂起作用［4］。长型的ObRb瘦素受体全部都可以发挥信号传导的作用［5］，而短型瘦素受体只显示较小部分信号传导作用，有研究［6］证实短型的瘦素受体能够跨细胞转运瘦素。

2 JAK/STAT通路

瘦素受体缺少真正的激酶活性，与所有的Ⅰ类细胞因子受体相同，只有联合信号细胞质相关的JAK激酶才能被激活。所有的瘦素受体亚型在细胞内共用29个氨基酸序列，大多数细胞因子受体家族成员在第20个受体细胞质残基区域内的位点。长链瘦素受体亚型往往具有一个由50～60个氨基酸序列组成细胞质区域、信号转换器以及转录结合位点。虽然ObRa缺少STAT3的停泊位点，但是仍可以通过瘦素受体亚型结合并激活JAK2［7］。

瘦素结合形成的四聚体复合物，可以交叉磷酸化并且激活JAKs。激活的JAKs进一步磷酸化受体细胞质域的酪氨酸残基，磷酸化的残基为信号传导蛋白和转录激活蛋白家族提供了结合位点。信号传导蛋白和转录激活蛋白本身也受到JAK介导的磷酸化，从而诱发其同源或异源二聚体，从受体复合物随后易位释放到细胞核，在那里它们可以调节特定的靶基因转录［8］。

在人类，ObRb拥有3种酪氨酸残基，每一个都会与不同的信号途径相关，已经证明了在ObRb酪氨酸序列构成了STAT 3结合基序［9］。这个结合位

点磷酸化之后，STAT通过它的同源2结构域补充［10］。STAT3的同源二聚体和核易位最终导致了特定基因的诱导激活［11］。ObRb的传输信号通过JAK/STAT通路，完整的STAT3的转录活性取决于酪氨酸705和丝氨酸727残基的磷酸化［12］。

STAT是细胞增值的重要调节器，它在胚胎发育、细胞生存和增殖分裂中有着不可或缺的作用，STAT的激活经常伴随着细胞的转化［13］。在分子水平，STAT扮演了转录激活因子和基因表达调节器的角色，如那些与细胞生长和增值有密切关系的c-myc，cyclinD1，p21waf1，BclⅡ和Bcl-xl［14］。瘦素诱导的c-myc基因与c-myc基因启动子的表达说明了瘦素在生物和病理学活动中的一个重要作用。STAT与p160家族如SRC-1的相互作用和补充是其靶基因的启动子［14］。对于许多癌症，激活STAT3的升高与预后不良相关，表明STAT3可能成为一个具有吸引力的新型癌症治疗的新靶点［15］。

3 SOCS3通路

SOCS蛋白是负向调节因子，许多细胞因子如白细胞介素6促进激素和红细胞生成素的分泌诱导更多SOCS及其亚型的表达，这样就形成了一个负反馈环［16］。SOCS的蛋白包含一个中央的同源结构，这可以使其抑制JAK蛋白磷酸化和酪氨酸磷酸化的受体与信号的结合或直接互动。SOCS是一个可诱导的抑制瘦素信号。瘦素与长链受体的结合能引起SOCS3在下丘脑区域mRNA的表达。此外，SOCS3在哺乳动物细胞系瘦素受体介导的信号转导中的被动表达证明了它的功能可构成一个负反馈回路。通过与酪氨酸985和酪氨酸1 077残基结合，激活SOCS3瘦素受体［17］。

瘦素是怎样调节SOCS3的表达及SOCS3抑制信号传导的机制还没有深入的研究。有研究［16］表明瘦素预处理抑制长链瘦素受体在CHO细胞中稳定表达的生长因子，在这些细胞中瘦素可以诱导SOCS表达，并且在此后的20h SOCS蛋白都可以处于兴奋状态。瘦素的抑制作用包括在不影响受体表面表达的情况下阻止瘦素受体酪氨酸的磷酸化。SOCS的被动表达减弱了瘦素诱导的JAK2的酪氨酸磷酸化［18］。

ObRb残基酪氨酸985控制着JAK2的酪氨酸磷酸化，但是酪氨酸1 138控制着STAT3的活化［10］。ObRb控制下游促分裂原活化蛋白激酶活化以及c-fos和SOCS3的信息收集的机制已有研究。酪氨酸985介导的SHP-2的募集作用没有改变JAK2和STAT3酪氨酸的磷酸化，但是导致了GRB2与磷酸化的SHP-2的结合以及在obRb信号转导中对于多数MAPK活化的需求。酪氨酸985和MAPK同样调节c-fosmRNA的蓄积，但是SOCS3 mRNA的蓄积需要酪氨酸1 138介导的STAT3的活化。

4 P13k和IRS蛋白通路

在肥胖人群中发现瘦素传导信号和胰岛素增高的一致性表明了瘦素和胰岛素之间的密切联系。在不同的肝细胞中IRS1和IRS2的磷酸化以及它们与Grb-2和P13k的相互作用已经证实了瘦素和胰岛素对于它们的可调性［19］。在多种细胞过程中包括细胞的生长、增殖、运动、生存和血管生成，P13k/Akt通路均起到核心作用［20］。

瘦素刺激的P13k还参与调节胰岛β细胞的PDE3B［21］、成纤维细胞中的钠-钾泵［17］以及结肠上皮细胞的侵袭［22］。在肝癌细胞中单独的瘦素对于胰岛素的信号转导通路没有作用，但是瘦素的预处理短暂的增强了胰岛素诱导的IRS1的酪氨酸的磷酸化，及其与P13k的结合，从而抑制了IRS2的酪氨酸磷酸化，进一步减少其与P13k的结合［23］。单独的瘦素可以诱导Akt以及GSK-3的丝氨酸磷酸化，但是比胰岛素的作用范围要小，表明瘦素和胰岛素的信号传导通路之间复杂的相互作用，有可能导致IRS1和IRS2以及激活的下游激酶对于胰岛素代谢和分裂的影响。

5 展望

瘦素及其受体与肿瘤的发生、发展有着密切的关系，它们在肿瘤细胞中的传导通路已经逐渐被研究发现，尽管现在仍不是十分清楚，但是随着研究的深入，抑制其传导通路将成为肿瘤治疗的新靶点。

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（本文编辑：刘斯静）

R73-37

A

1007-3205（2013）01-0111-03

2012-06-11；

2012-10-23

河北省科技厅支撑课题（11276156）

冯和林（1978-），男，河北邯郸人，河北医科大学第四医院主治医师，医学硕士，从事骨肿瘤及创伤骨科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.048