张曼

(沈阳医学院附属中心医院循环科，辽宁 沈阳 110024)

睡眠医学是近年兴起的一门边缘科学。睡眠中的鼾症及呼吸暂停可造成多系统器官损害，可能与心脑血管疾病(如高血压病、冠心病、脑卒中)、呼吸系统疾病(如肺动脉高压)、内分泌疾病(糖尿病)、儿童疾病(发育迟缓)、及胎儿乏氧等相关，有人称它是“黑暗中的杀手”或“无形的杀手”，已经引起广大医学工作者的高度重视。

流行病学调查表明，男性鼾症患病率约25%，女性约15%，随着年龄的增加而增加，60岁以上者可高达40%～60%，是一种独立的睡眠期常见疾病，对个人、家庭和社会十分有害。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)以间歇低氧为特征，是一种累及心脑血管、呼吸、血液、内分泌及泌尿生殖等系统的睡眠呼吸疾病[1]。由于心脑血管疾病的发病率和致残率高，对社会造成的负担大，因此针对心脑血管疾病的防控最为重要。本文对间歇低氧与动脉硬化之间的关系做如下阐述。

1 睡眠呼吸暂停综合征

睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome,SAS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，指平均每晚7 h睡眠中呼吸暂停反复发作在30次以上或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI，指平均每小时睡眠中呼吸暂停+低通气指数)大于5次。其主要临床表现为打鼾、夜间呼吸不规律、呼吸暂停、反复憋醒、晨起头痛、白天嗜睡和记忆力减退等。

根据发病机制不同，SAS分为阻塞性(OSA)、中枢性(CSA)及混合型(MSA)，其中OSA占90%以上。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)主要的病理生理变化是在睡眠中，上气道阻塞，使呼吸时上气道阻力增加，呼吸浅慢或暂停而引起反复发作的低氧血症、高碳酸血症，伴胸腔负压、血流动力学改变及神经功能紊乱、神经递质释放失调。即由于气道狭窄等形态异常，睡眠过程中反复出现上气道阻塞、呼吸暂停和低氧血症而引起一系列病理生理改变，故又称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome, OSAHS)。

OSAHS可能引起睡眠时严重的间歇性低氧和二氧化碳储留，血氧饱和度下降≤60%，扰乱了睡眠时正常的自主神经功能和血液动力学调节。睡眠呼吸暂停可在夜间反复发生，引起反射性交感神经兴奋，导致周围血管收缩。在睡眠呼吸暂停终末时，血压可高达240/130 mmHg，这种血液动力学改变多出现于严重的低氧血症、高碳酸血症和肾上腺素系统激活时段。间歇性低氧和二氧化碳储留启动一系列病理生理学机制，如交感神经兴奋性增加、心血管变异性改变(心率变异性降低、血压变异性增加)、血管活性物质释放增加、炎症反应增强、氧化应激加重、内皮功能紊乱、胰岛素抵抗、血栓形成、胸内压改变等参与冠心病、高血压、心力衰竭、心律失常、肺动脉高压、糖尿病等的发生、发展。

2.睡眠时间歇低氧与动脉硬化

OSA在成人中患病率高达2%～4%(2008年美国约1500万成人患有OSA)。研究显示大约每5个成人中有1人患OSA，每15人中有1人患中重度OSA。Wisconsin睡眠队列调查显示[1]，与无OSA患者对比，OSA患者肥胖，体重指数高；且OSA患者8年后AHI继续显著增高。Cleveland家庭研究显示[1]，体重指数高者，AHI增加更明显。心血管疾病中睡眠呼吸障碍的患病率明显增加，研究指出心血管疾病患者中OSA患病率是无心血管疾病人群的2～3倍，流行病学调查指出OSA患者中高血压、糖尿病和心脑血管疾病患病率高于无OSA患者[2]。超重、向心性肥胖、缺乏锻炼、高龄是OSA与上述疾病常见的共同危险因素。另外，OSA是独立于年龄、性别、肥胖、吸烟、饮酒以外高血压的危险因素之一；大约50%高血压和缺血性心脑血管疾病(包括冠心病、卒中)患者合并有OSA，大约50%～60%已确诊为OSA的患者合并高血压[3]。根据流行病学数据，可得出结论：尽早干预OSA对心脑血管疾病的保护是当务之急。

最初OSA正式作为一种疾病被诊断时，患者常见于中年男性患者，多有病态肥胖和嗜睡[4]。肥胖是OSA明确的危险因素(肥胖可使OSA患病率增加4倍)[4]。OSA患者由于肥胖，骨和软组织结构所致的解剖学上的咽部气道狭窄，睡眠时神经肌肉的代偿活性减小或消失，导致咽部扩张肌活性降低，最终导致咽腔狭窄且间断性完全塌陷，随后出现呼吸困难和低通气[4]。缺氧和高碳酸血症刺激通气功能，引起觉醒，从而终止呼吸停止。在此过程中，间断的低氧血症和(或)高碳酸血症，睡眠片段化，引起交感神经活性增强、儿茶酚胺水平增加、肾素-血管紧张素系统激活，胸内压增高所致的机械效应，微循环异常，血管内皮功能异常等，导致组织器官缺血、缺氧和炎症反应，继而引起多器官功能损伤[2]。

动脉粥样硬化(arterial sclerosis,AS)使动脉管壁增厚，失去弹性和管腔缩小，是缺血性心脑血管疾病的最常见发病原因。其发病机制主要是脂质浸润和炎症学说。OSA患者睡眠时反复间歇低氧类似缺血-再灌注损伤[5]，可产生氧化应激，调控产生多种炎症介质，形成全身的系统性炎症。在炎症介质的介导下，单核巨噬细胞与内皮细胞相互作用，黏附游走于内皮下，巨噬细胞表达清道夫受体，其与平滑肌细胞不断摄入多量的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)而成为泡沫细胞，后者堆积形成脂质核心。另外其还促使平滑肌细胞增殖，并迁移至内皮下，重塑血管壁，共同参与AS的发生和发展，造成管腔的狭窄。

2003年Narkiewicz等[6]提出，睡眠并不是脑活动的简单抑制，中枢神经及神经递质参与睡眠活动的转化过程，呼吸暂停后间歇低氧直接影响中枢神经传感器，致儿茶酚胺水平增加，并与OSA平均血氧饱和度降低水平密切相关。下丘脑分泌激素的神经元参与睡眠异常等病理过程的调节[7，8]。下丘脑是全身食欲调节的中心。下丘脑神经元主要合成神经肽Y(NPY)、刺鼠相关蛋白(AGRP)、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)和促黑色素细胞激素(α-MSH)，同时由于该部位缺乏血脑屏障，因此成为中枢与外周循环各食欲因子交换信息的重要通道。晚近研究指出间歇低氧促发下丘脑神经内分泌激素异常分泌，通过可的松、儿茶酚胺以及肾素、醛固酮和血管紧张素等的作用，导致睡眠异常，加重OSA症状，并且引起一系列氧化应激、炎症反应和代谢异常调控AS。

3.胃饥饿素与动脉硬化

胃饥饿素(ghrelin)是由28个氨基酸组成的一种生长激素促分泌素受体的内源性配体，其除特异性促进生长激素释放外，还与心脑血管疾病、食欲、肥胖、免疫炎症反应、睡眠异常以及衰老等密切相关[9]。ghrelin主要由胃分泌，并释放到血液中，还可直接通过血脑屏障进入下丘脑，参与能量平衡的调节等作用[10]。另外，下丘脑、外周血管和单核细胞等自身亦可表达ghrelin，直接作用于中枢和外周血管[6，8]。ghrelin前体蛋白(preproghrelin，GHRL)在鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑中发现，其除产生ghrelin，还通过不同剪切产生另一种多肽obestatin，它们的受体GHSR和GPR39亦属于同一家族，研究指出肥胖抑制素与obestatin发挥完全相反作用[10]，可共同参与机体能量、动脉炎症等的调节，二者功能的协调发挥对机体功能的调节起重要调控作用[10]。

ghrelin促进摄食的作用是通过中枢食欲调节网络实现的，而与其促进生长激素释放无关[11]。ghrelin的增强食欲、增加体重、促进脂肪合成作用主要通过NPY/AGRP系统。刺鼠是一种AGRP过度表达的肥胖老鼠模型。AGRP是α-MSH黑皮质素(MC)家族成员之一，是MC3型受体和MC4型受体的拮抗剂，是构成中枢食欲调节作用的重要促食欲因子。瘦素(leptin)可以直接抑制下丘脑释放NPY，研究表明ghrelin可以阻断leptin引起食欲降低，在摄食调节中ghrelin和leptin有竞争性作用。

给予小鼠脑室和外周静脉内注射ghrelin，可强烈刺激小鼠食欲，减少能量消耗，减少脂肪利用而引起体重的增加，甚至可增加生长激素缺乏小鼠的食欲[12]。leptin受体缺陷的ob/ob鼠即使给予leptin后，胃ghrelin mRNA水平也较正常对照组低，表明ghrelin对能量平衡具有独立的调节作用。在已发现的促进食欲的肽中，ghrelin是最有力的，ghrelin是外周唯一的促进食欲的信号，而且经静脉注射有效，因此终止ghrelin的活动可能逆转肥胖状态[13]。而obestatin在机体食欲及体重调节中与ghrelin功能完全相反，经脑室短期给予正常小鼠外源性obestatin可以明显抑制其摄食量，且呈时间、剂量依赖关系。同时其还能明显延长小鼠的胃排空时间、减少空肠收缩活动，也可抵消ghrelin在这方面的促进作用[14]。Guo等[15]发现ghrelin/obestatin比值升高可以反映机体促食欲信号的增强，餐前ghrelin比例增高，进而导致摄食增加可能是肥胖症的发病机制之一。

食欲增加可导致肥胖，肥胖是引起OSA解剖学异常的基础，同时近年来越来越多的资料表明肥胖可致脂质利用障碍，机体脂肪量增加，血脂异常、血糖升高，是心脑血管疾病的高危人群[16]。肝脏是合成脂肪的器官，多种脂肪酸合成和代谢的限速酶，如脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶等，对脂质代谢起重要作用。血脂增加可致AS已被证实[16]。

ghrelin及其受体在血管和心室表达已被证实，在体外ghrelin可以阻止心肌细胞和血管内皮细胞的凋亡[17]。动物体内研究发现ghrelin能够抑制脂多糖刺激引起的肿瘤坏死因子-α、白介素-8及单核细胞趋化蛋白-1的血浆浓度的增加[18]。研究还发现在T淋巴细胞和单核细胞中可表达ghrelin和GHSR，ghrelin可通过与GHSR结合来抑制炎症细胞因子白介素-β、白介素-6及肿瘤坏死因子-α蛋白表达，其可能是一种重要的抑炎因子，在调节免疫应答中发挥重要作用[17]。核因子-кB通路是血管内皮细胞炎症反应的中心环节，研究发现ghrelin能明显抑制肿瘤坏死因子-α诱导的核因子-кB通路活性的增强。Guo等[15]提出冠心病患者外周血obestatin的绝对和相对水平明显升高；且其可通过Rho激酶及磷脂酰肌醇激酶3途径加重离体心脏缺血再灌注损伤；可明显促进血管内皮细胞增殖，增加细胞间粘附因子-1、血管内皮细胞粘附因子-1基因表达，其中部分机制是通过Rho激酶及PI3K途径。目前关于obestatin的研究相对较少，且也有研究认为obestatin不是GPR39的配体，外源性obestatin并不影响鼠的体重、进食量和GH分泌。尚待进一步研究。

经流行病学调查研究证实[1]， OSA常合并肥胖、高血脂、高血压等代谢综合征，其可单独或与代谢综合征共同作用于心脑血管，尤其是冠状动脉和脑血管参与AS的形成和发展，尽早干预OSA对AS进展的影响对于降低心脑血管病的发病率和死亡率尤为重要，其机制可能是OSA引起的间歇低氧应激激活下丘脑和外周血管ghrelin和(或)obestatin表达异常，调控食欲调节中枢和血管炎症反应加速AS的发生和发展。

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