袁勇贵 卢娜

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)为老年期痴呆中最常见类型，约占老年期痴呆的50% ～70%。狭义的老年抑郁症是指＞60岁首发的抑郁症，又称为晚发性抑郁症(late-onset depression，LOD)，而广义的老年抑郁症既包括＜60岁发病的患者，也包括＞60 岁首发的患者，即 late-life depression(LLD)。然而，抑郁症状在AD 患者，尤其是轻度AD 患者中，比在正常人中多见，而LLD 也常常存在认知功能障碍，许多LLD 患者最终发展为痴呆。随着社会老龄化进程的加快，LLD 和AD 的患病率逐年升高，已分别高达4% ～13%和3.7%～7.8%，并随着年龄的增加而上升［1-2］。然而，LLD 和AD 临床症状的交迭，给二者的早期诊断和鉴别诊断带来了困难。

1 LLD 和AD 的3 种关系模式

1.1 LLD 和AD 是两个独立的疾病单元 在当前的诊断标准中，抑郁症和AD 是两个独立的疾病单元。两者具有各自独立的诊断标准，治疗上二者也不尽相同［3］，抗抑郁治疗能较好地改善LLD 的抑郁症状，而AD 患者需给予改善认知、提高记忆、促进脑代谢和扩张脑血管等多项治疗，预后仍不佳。

1.2 LLD 是AD 的风险因素 抑郁病史可使患者发生痴呆(尤其AD)的风险增加1 倍，并且痴呆的发生与抑郁症状严重度、抑郁终生持续时间和抑郁发作次数均存在显著关联［3］，提示老年抑郁症可能是AD 的独立风险因素。

1.3 LLD 和AD 可能是同一疾病在不同阶段的不同表现 二者具有共同的病理生理机制，并且抑郁和痴呆发生之间的间隔越短，其风险越大［3］。提示当抑郁症状和认知症状的发生在时间点上相接近时，则有可能是由于同一神经病理学过程。该假说与抑郁是痴呆风险因素的假说互相矛盾。

2 LLD 有很高的AD 转化率

随访研究发现，LLD 具有很高的AD 转化率。Bhalla 等［4］对56例老年抑郁症患者随访1 年后发现，尽管抑郁症状已完全缓解，仍有45%的患者存在认知损害(主要包括视空间能力、信息处理速度和延迟回忆);入组时存在认知损害的患者中94%仍存在认知损害，23%认知正常的患者1 年后也出现了认知损害。我们的研究也发现，老年抑郁症患者的轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)发生率在46.7% (28/60)［5］，2 年后随访显示，伴MCI 的老年抑郁症发展为痴呆的占14.3%(4/28)，而正常对照组只有3.1%(1/31)。Alexopoulos 等［6］研究发现，27 例伴有认知损害的老年抑郁症，3 年内43%发展为痴呆。上述研究均提示LLD患者的认知损害可能是其特异性特征，经抗抑郁治疗抑郁症状缓解后认知损害仍然存在，并且这种认知损害增加了其发展为AD 的风险。

3 特殊类型LLD 的高风险性

目前已有研究证实，几种特殊类型的LLD 具有很高的AD 转化率。

3.1 抑郁性假性痴呆 抑郁性假性痴呆是指一部分LLD 患者在病程中出现认知功能障碍，且其严重程度足以满足老年性痴呆的标准，但在短时间内这种认知损害是可逆的［7］。但大多数研究表明这种认知功能障碍具有实际的诊断意义。3.2 伴执行功能损害的LLD 执行功能主要依赖额叶-纹状体环路，它可作为反映额叶-纹状体受损程度的一个指标。执行功能水平可以作为LLD 复发易感性和治疗难度的预测指标。Alexopoulos 等［8］发现老年抑郁症的执行功能障碍表现为精神运动迟缓，活动兴趣减少，内省力受损和突出的行为障碍。Sheline 等［9］发现，对5 个方面认知功能(情节记忆、语言、工作记忆、执行功能和信息处理速度)的调查显示，处理速度对所有其他认知领域均有调节作用，而处理速度下降是LLD 最重要的认知缺损，它与执行功能紧密相关。Elderkin-Thompson等［10］发现，LLD 的言语缺损可能是由于在回忆任务的学习阶段执行功能的受损。

3. 3 APOEε4 型LLD 轻度AD患者的ApoEε4 等位基因频率显著高于正常人，而ApoEε2、ε3 等位基因频率显著低于正常人;LLD 患者多见于基因型ApoEε3/4，带有基因型ε3/4 的LLD 患者MMSE 分明显低于带有基因型ε3/3，ε3/2 的患者，提示两者具有共同的遗传风险因子，也说明ε4 在认知缺损的加重中发挥了显著的作用［11］。

3.4 Aβ42 相关型LLD 有一项随访研究，在基线时Aβ42 水平较高的LLD 患者具有很高发展为AD 的风险［11］。

4 LLD 和AD 共同的发病机制

近年来，越来越多的研究证据显示，LLD 与AD 在生物学上存在高度关联。

4.1 小血管病变 患有糖尿病、冠心病的慢性心血管疾病患者，患抑郁的风险较正常人增加一倍［12］。少数LOD 患者白质高信号区与患者的精神运动迟缓、记忆、语言和执行功能之间的联系更为显著，提示了脑血管疾病与LOD 及认知功能损害之间的关系，脑缺血性结构改变可能是抑郁及继发性认知功能障碍的共同病因，甚至导致临床上的痴呆。

4.2 神经网络机制 Bai 等［13］基于白质结构网络属性的研究发现，AD 的前驱期MCI 与LLD 患者内在的关联机制，即MCI 与LLD 患者的脑白质网络同正常人一样都表现出高效的“小世界”连接属性，但是他们的全脑网络连接强度和全局效率较正常对照显著降低，2 种疾病患者之间无显著差异。在脑区的局部节点上，2 组病人的节点效率在额叶脑区都降低，并且MCI 组比LLD组在后扣带皮层的效率更为降低，结果提示MCI 和LLD 患者具有共同的神经基础。

4.3 神经炎症机制 神经炎症机制可能参与AD 的转化。LLD 从抑郁进展到AD，可能会激活大脑血液中的巨噬细胞和小胶质细胞，刺激促炎细胞因子，导致其发生炎症改变［11］，提示抑郁症中慢性低强度炎症可能引发与AD 相关的神经退行性改变。

4.4 神经营养机制 脑源性神经生长营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在AD 和LLD患者均有降低，且与认知功能障碍有关［14］。很可能是由于BDNF 水平的降低使得LLD 出现认知功能障碍，促使LLD 发展成为AD。AD患者BDNF 水平的降低可能与出现典型的抑郁症状有关。因为BDNF与神经元的存活有关，所以AD 和LLD 患者海马回萎缩，可能与BDNF 水平的降低有关。

4.5 神经生化机制 LLD 患者有着显著的神经递质缺失，特别是5-羟色胺、去甲肾上腺素以及乙酰胆碱，而AD 患者也有着相似性的合成水平的减少。随着抑郁症患者逐渐发展为AD，其乙酰胆碱系统会越来越脆弱和缺损［11］，考虑易受影响人群的神经递质系统易于受损，可能造成不成比例的更多的神经递质合成减少。也有人认为，慢性抑郁症与皮质类固醇激素的过量释放有关，后者又会导致海马受损。

5 LLD 的积极干预对AD 的预防作用

药物治疗:积极的抗抑郁治疗对LLD 患者或伴有抑郁症状的AD患者均是有益的。抗抑郁药物起效较快，能够更直接的在短期内让症状缓解，然而长期的康复以及防止复发，需要依靠长期的药物维持以及心理治疗和家庭支持。

心理治疗:认知行为方法侧重于改善抑郁症病人扭曲的认知因果关系，帮助患者自省，能够识别和改变负面认知。

体育锻炼:体育锻炼可以作为抑郁症的辅助治疗。已经存在AD前驱症状的老人，适量的活动身体可以降低AD 的的风险。且用此策略治疗LLD，与抗抑郁药单药治疗相比，复发率下降，大大提高LLD患者的治疗效果。

认知的干预:持久的认知干预和康复，即系统性的脑力锻炼，有目的的保存认知功能，维护和重建认知储备，可以有效地延迟AD 的发生。有意识地对智力和认知技能进行持续的练习至少能够使认知功能达到稳定，无论是维持原有的功能还是一种补偿机制，在同一个年龄阶段，持续性需要用到认知技能的老人在认知水平上相较其他老人能保留相对完好，甚至在一个广泛的程度上得到提高。

6 小结

如果AD 每被推迟1 年发生，全球将减少950 万例患者，到2050 年，可以大大降低疾病的负担。已有研究证实，持续系统性的认知功能锻炼、心理治疗、体育锻炼，以及结合患者具体情况的适当药物治疗，能够延迟LLD 发展为AD 的进程。

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