王昊飞 贺丹军

抑郁症是一种常见的精神疾患，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，严重者可出现自杀念头和行为。心血管疾病是老年抑郁症的诱发因素，反过来抑郁症也可影响其发生、发展及预后。流行病学研究表明，抑郁症与老年心血管疾病之间存在密切联系，抑郁症是心血管疾病尤其是冠状动脉疾病的重要的危险因素，增加心血管疾病的发病率和死亡率;而心血管疾病患者又是抑郁症的高危人群。目前，抑郁症对心血管疾病的影响及可能机制也在不断探讨中。众所周知，生活方式的改变及一些社会人口学因素是抑郁症致心血管疾病的社会心理学因素，遗传因素、内分泌功能紊乱、炎症、心率变异性(HRV)、血小板活化、内皮细胞功能受损、氧化应激等都是抑郁症合并心血管疾病患者的生物学机制。

1 流行病学

据世界卫生组织统计，抑郁症在2004 年就成为世界第3 大负担疾病，预计在2030 年将上升至首位。大规模的研究发现，抑郁症的终生患病率为16.6%［1］。心血管疾病是老年人群中的常见病、多发病，也是导致死亡的主要原因，无心血管疾病风险因素的＞80 岁的老年人患心血管疾病的死亡风险约为4.7% ～6.4%，存在2 个或2 个以上的危险因素(糖尿病，吸烟，高血脂，高血压等)死亡风险为20.5%～29.6%［2］。

既往的研究已证实抑郁症增加心血管疾病发病的风险［3］。一项入组2832 名健康成年人平均随访12.4 年的大规模流行病学研究显示，即使调整其他风险因素后，抑郁情绪仍增加缺血性心脏疾病的风险［4］。另一项随访10 年的研究发现，与对照组相比，2/3 的抑郁症患者会合并严重的躯体疾病，包括心血管疾病，即使戒烟，戒酒，增加体力活动水平后，抑郁症仍会增加躯体疾病的发病风险［5］。一项长达40 年的前瞻性研究也发现相似的结果，抑郁症增加冠心病或心肌梗死的风险，并独立于其他传统的心血管风险因素(糖尿病、吸烟、高血脂、高血压等)［6］。英国一项前瞻性研究，重度抑郁症患者比健康对照组死于缺血性心脏疾病可能性高2.7 倍。除了年龄、性别、吸烟、血压、血清总胆固醇水平、体力活动水平、糖尿病、酗酒的因素以外，抑郁是一个独立风险因素［7］。

研究发现抑郁症不仅仅增加心血管疾病的发病风险，也增加其死亡的风险。Meijer 等［8］的一项荟萃分析发现，心肌梗死后抑郁症患者的死亡风险是对照组的1.6 ～2.7倍。研究的数据表明，抑郁症是心血管死亡的独立预测因子。即使控制吸烟、饮酒，调整体力活动水平，高血压，总胆固醇水平和糖尿病，抑郁症增加3 倍的死亡风险［9］。抑郁症会增加老年患者的发病率和死亡率，抑郁症越严重，这种影响越大。

抑郁症和心血管疾病密切相关，有证据表明抑郁症在冠心病、充血性心力衰竭、心房纤维颤动、心肌梗死患者和冠状动脉搭桥术后患者中普遍存在，并且对这些疾病具有重大负面影响［10］。老年心血管疾病危险因素如代谢综合征、空腹血糖高、心绞痛等，增加抑郁症的发病风险，心血管危险因素越多，发生抑郁症风险越高。抑郁的症状如快感缺乏等，与心脏不良事件和心肌梗死后的死亡率紧密联系在一起。

2 发病机制

2.1 遗传 心血管疾病和抑郁症都是遗传和环境等多因素相互作用引起的疾病。很多研究分别关注心血管疾病和抑郁症的遗传基因方面的发病机制，很少有研究关注抑郁症增加心血管疾病的风险潜在的遗传机制。

生活事件与遗传因素之间相互作用导致的基因结构和功能的变化，部分揭示了抑郁症和心血管疾病的发病机制。研究发现处于长期慢性应激中并且有5－HT 转运体基因相关多态性区域(5－HTTLPR)长的等位基因的人易患抑郁症，会增加冠心病发生和发展的风险［11］。早期的不良生活事件，如身体或性虐待，可以导致抑郁症和心血管疾病的易感性增加，这类事件可以通过甲基化修饰染色质的结构，改变保守的非基因区域和小RNA 相关的遗传区域。这些基因改变可能直接影响心血管疾病的易感性，进一步修改染色质的结构，导致心脑血管疾病的易感性增高。双胞胎的研究结果表明，抑郁症与血脂升高和HRV 有共同的遗传机制［12］。研究表明脑源性神经营养因子(BDNF)在冠状动脉疾病和抑郁症的的发病机制中有重要的作用，BDNF 的Val66Met 单核苷酸多态性(SNP)的AA 基因型可以预测女性冠状动脉疾病与抑郁症的风险［13］。关于抑郁症和老年型血管疾病潜在的遗传学机制还需要进一步的探索。

2.2 生活方式与社会人口学因素

抑郁症患者常常有不良的生活方式，如吸烟、酗酒、缺乏锻炼和治疗的依从性差等，这些增加躯体疾病的发病风险，特别对于老年心血管疾病有着重大的影响。一项前瞻性研究表明抑郁症引起心血管事件的发病率增高，主要是由于缺乏体力活动，药物的依从性差［14］。生活方式的因素不直接增加抑郁症患者心血管疾病的风险，但是，抑郁症所致的生活方式改变是否间接地影响心血管疾病患者的预后，目前仍有争议。

研究表明，抑郁症的社会人口学特征，如抑郁症患者的家庭、教育、性别等因素对心血管疾病有着不同的影响。一项荟萃分析发现这种影响受到婚姻状况、教育程度和收入水平的影响［15］。由于不同的研究方法产生一些不一致的结果，因此进一步的研究应考虑到抑郁症的亚型及生物学标志物的作用。

2.3 内分泌因素 下丘脑－垂体－肾上腺(HPA)轴的功能亢进与抑郁症的发病机制密切有关。抑郁症患者的血浆、尿和脑脊液的皮质醇浓度增高，血浆促肾上腺皮质激素增加，脑脊液中的促肾上腺皮质激素释放激素水平增加。血浆皮质醇水平增加与心血管疾病死亡率风险增加密切相关。一项队列研究显示抑郁症患者的HPA 轴功能亢进，血清皮质醇基线水平升高引起心血管疾病的死亡率增高［16］。另一项研究结果显示尿皮质醇增高的前1/3患者，心血管疾病死亡风险增加5倍，说明皮质醇水平增高可以预测心血管死亡风险［17］。

目前没有研究发现下丘脑－垂体－甲状腺(HPT)轴在介导抑郁症患者的心血管疾病风险增加中的作用。研究发现，特别是在老年男性患者中亚临床甲状腺功能减退和抑郁症的发生率没有相关性［18］，但是甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退与心血管疾病的发病率及死亡率增加密切相关。

2.4 炎症 1 项荟萃分析表明抑郁症患者的炎症标志物C 反应蛋白(CRP)，白细胞介素1(IL－1)和白细胞介素6(IL－6)水平增高［19］。Elovainio 等［20］研究发现即使调整其他风险因素(年龄、肥胖、吸烟、高血糖、高血脂)，在男性患者中CRP 浓度仍然升高。另一项研究数据CRP 升高是女性抑郁症患者发病的独立的风险因素［21］。这些结果表明，炎症在抑郁症病理生理学中有着重要的作用。

慢性炎症在心血管疾病的发病机制中有着重要的作用。研究调查显示抑郁症和炎症标志物的增高都是冠心病的风险因素。在抑郁症患者中，高CRP 水平可以在急性冠脉综合征事件发生2 年后仍然增加心脏不良事件的风险［22］，但是，这些结果可能是由于抑郁症相关的生活方式或者代谢因素，如吸烟、酗酒、缺乏锻炼、肥胖、糖尿病、高血压等。2.5 HRV HRV 是指逐次心跳周期差异的变化情况，反映了神经体液因素对心血管系统调节的作用，是交感神经、副交感神经、肾素－血管紧张素系统功能的敏感指标。HRV 的减少与心血管疾病的风险增加和心源性猝死密切相关。抑郁症患者的HRV 减少［23］，但是也有可能是抗抑郁药物治疗的结果。老年心血管疾病患者的抑郁情绪引起的躯体化症状与HRV 减少密切相关，这可能是患者生活方式的差异所导致的结果。

2.6 血小板功能 血小板的活化起到初级止血作用，血小板又经过复杂的变化产生凝血酶，使邻近血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白，继而血栓形成，能更有效地起止血作用，伴随着血栓的形成，产生多种活性物质，这些活性物质通过激活周围血小板，促进血管收缩，促纤维蛋白形成等多种方式加强止血效果，并促进损伤修复。然而，血小板及其产生物质则可加强损伤部位的炎症和免疫反应，可能与动脉粥样硬化有关。

抑郁症与血小板活化、血小板聚集、凝血级联系统密切相关。抑郁症患者冠心病风险的增加可能是血小板活化的结果。研究发现抑郁症患者的血小板活化呈显著增加，另一些研究表明抑郁症患者的血小板活化水平没有增加或减少［24］。研究结果的不一致可能因为检测血小板活化技术方法的不同，也可能是抑郁症患者的年龄和严重程度不同。

血小板活化与内皮细胞相互作用释放可溶性因子，包括β 血小板球蛋白(β－TG)和血小板因子4(PF4)。研究发现老年抑郁症合并冠心病的患者血清中β－TG 和PF4的浓度显著升高，然而，另1 项研究发现冠心病患者中β－TG 和PF4 没有显著增加［25］。结果相反的原因可能是由于抗抑郁药和抗血小板药物治疗所致。

研究发现常见的抗抑郁药选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)有抗血小板作用［26］。因此，SSRIs治疗不仅仅改善情绪，并减少抑郁症患者血栓形成的危险。

2.7 内皮功能障碍 内皮功能障碍假说认为内皮细胞功能受损与抑郁症患者的冠心病风险增加密切相关。Tomfohr 等［27］的研究证实血管内皮功能与抑郁症状的严重程度呈负相关。一项荟萃分析表明健康的成年人和心血管疾病患者中抑郁情绪和血管内皮功能呈负相关［28］。

2.8 氧化应激 氧化应激可能是动脉粥样硬化的发病机制之一，也是增加抑郁症患者的冠心病风险的一个潜在的因素。血清的F2α－异前列素是脂质氧化损伤的生物标志物，在抑郁症患者中显著增高［29］。Maes 等［30］的研究发现抑郁症患者的血浆过氧化物和血清氧化低密度脂蛋白抗体显著升高，抑郁症患者的氧化应激和脂质过氧化水平增加，揭示了氧化应激是抑郁症引起冠状动脉疾病的发病机制，但是其内在的机制需要进一步的明确。

3 结论

综上所述，抑郁症和老年心血管疾病密切相关，但两者共病的潜在机制仍不清楚。研究表明，治疗抑郁症可以改善心血管疾病的预后，抑郁症相关的生活方式的行为学因素(如缺乏治疗的依从性和不健康的生活方式)在老年人中更明显。影响抑郁症和心血管疾病之间错综复杂的遗传学的因素需要进一步研究。抑郁症的病理生理改变包括，血小板活化，炎症标志物的表达，血管内皮功能，可能是缓解抑郁症导致心血管疾病减少的机制。炎症可能是心血管疾病和抑郁症的发病机制之一。抑郁症患者的炎症标志物明显升高，炎症也会破坏动脉壁的功能。抑郁症也增加动脉炎症的可能性，并直接导致动脉粥样硬化及其并发症。然而，抑郁症加重炎症反应的内在机制仍不完全清楚。抑郁症患者常常有内分泌紊乱，如HPA 轴亢进和亚临床甲状腺功能减退，这会增加心血管疾病的风险。抑郁症相关的激素失调可能会导致HRV 降低和节律紊乱，可能增加心血管疾病的风险，血小板活化对动脉壁的修复有重要的作用，抑郁症患者中血小板的活化和聚集，进一步引起粥样硬化，其内在的机制仍有待确定。

目前抑郁症在临床工作中仍未受到广大的内外科医生的重视，抑郁对躯体疾病的发生发展有着广泛的不利影响。越来越多的证据表明，有效的干预和治疗抑郁症可以改善老年患者的生活质量。

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