(长春中医药大学，吉林 长春 130021)

组蛋白脱乙酰基化酶与癌症靶向治疗药物

崔大明

(长春中医药大学，吉林 长春 130021)

表观遗传学;癌症;组蛋白乙酰基化;组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂

组蛋白脱乙酰基化酶(HDAC)的功能是通过表观遗传学修饰，调节组蛋白乙酰化的程度，进而调控基因的表达。组蛋白脱乙酰基化酶活性过高会使核小体结构过于紧密，抑制基因的表达,这也是多种癌症的成因。组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂(HDACi)可以有效抑制组蛋白活性，是潜在的癌症治疗药物。本文概述了组蛋白乙酰化与癌症的关系，列举了多种组蛋白脱乙酰基化酶抑制剂，为以组蛋白脱乙酰基化酶为靶点的癌症靶向治疗提供了新的药物研发策略。

1 表观遗传学

表观遗传学是研究在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传调控中最为常见的机制就是DNA序列CpG岛的甲基化和组蛋白重塑中的组蛋白N末端的氨基酸的乙酰基化。关于表观遗传学的研究已被应用于多个领域,例如，短暂的组蛋白修饰的变化在基因调控的过程中可以被监测到；应用表观遗传学的基因治疗也已通过在子代细胞中的治愈被证明是有效的。特别是在临床上，表观遗传学常常也被认为是判断肿瘤细胞是否成熟或者是否被细胞毒作用杀伤的重要标志。

研究[1]表明，癌症的形成和持续不仅由基因突变造成，也和表观遗传学修饰模式的改变有关。和基因突变这种不可逆的改变相比，表观遗传改变有潜在的可逆性。这意味这表观遗传改变可以通过药理学干预来成为癌症治疗的药物靶点。

2 组蛋白乙酰化与癌症

p300/CBP直接影响p53的活性，p53的乙酰化提高了它于DNA的结合活性以及反式作用活性[2]。乳腺癌的生长常受到雌激素的促进，雌激素的主要作用也是抑制组蛋白的乙酰化。另外，编码HAT的基因发生突变及易位与几种实体瘤相关,如胃癌中p300的点突变定位于富含色氨酸和组氨酸的区域内，这一区域与p300发挥生物活性密切相关；80%的恶性胶质瘤和急性白血病都是由于p300的综合性缺失;HAT的过量表达同样也会导致癌症的发生，在急性白血病和骨髓发育异常病人中,p300/CBP与MLL相融合，融合蛋白会产生异常的组蛋白乙酰化。

3 以组蛋白脱乙酰基化酶为靶点的癌症治疗药物

基于HDACi对HDAC的抑制作用，HDACi已经成为了癌症治疗的潜在药物，多种HDACi以及相关的衍生物已被用于癌症治疗的临床实验。

4 小结

HDAC和HAT通过组蛋白乙酰化，来调控基因的表达，多种癌症均已被证实与HDAC和HAT的活性失调有关系。而当HDAC活性过高或者过表达时，组蛋白表现为脱乙酰化的状态，核小体结构紧密，基因表达降低，多种抑癌基因就在这个过程中低表达或不表达，从而导致了多种癌症的发生。因而,HDAC也就成为了新的癌症治疗靶点，HDACi便是癌症靶向治疗药物。研究[3]表明，HDACi抑制肿瘤的机制并非只是组蛋白的乙酰化调控,对于非组蛋白的靶点同样有效。相关的机制正在进一步研究中;HDACi与其他抗癌药物的协同作用也是今后HDAC靶向药物的研究重点;HAT的高活性或低活性同样也是多种癌症的成因，相关作用机制的探究和药物研发也为癌症治疗提供了有效的途径。

[1]J.M.Wagner,M.Jung.Histone deacetylase(HDAC) inhibitors in recent clinical trails for cancer therapy[J].Clin Epigenet,2010,1:117-136.

[2]刘春艳,孙海晶,陆军.组蛋白乙酰基化与癌症[J].生物化学与生物物理进展,2003,30(1):167-171.

[3]谢爱华,廖晨钟,李伯玉.以组蛋白去乙酰基化酶为靶标的抗癌药物研发进展[J].中国新药杂志,2005,14(1):10-14.

R313

A

1007-4813(2013)03-0541-01

崔大明(1953-),男，大学本科，副教授。研究方向：生化药物研究。

2013-03-20)