曾银凤，黄晴菲，邹 胜，向 静，朱 槿，邓金根，王启卫

(1.中国科学院成都有机化学有限公司，四川成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100039)

泮托拉唑{5-二氟甲氧基-2-［(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基］亚磺酰基-1H-苯并咪唑(1)}是一种抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂，用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌紊乱有关的疾病。1具有一个含硫的手性中心，目前临床上应用的是其消旋体钠盐。

研究证明(S)-构型的泮托拉唑［(S)-1］比其消旋体［(R，S)-1］和(R)-1疗效更好、生物利用度更高、毒副作用更低［1～5］。目前报导的(S)-1的制备方法主要有手性拆分［6～8］和不对称氧化［9～14］。其中不对称氧化法更绿色和经济，但仍存在金属或者配体价格昂贵，对映选择性不够理想，催化剂用量大，反应温度低和成本高等缺点。因此，研究高效的不对称催化氧化法制备(S)-1具有重要意义。

本课题组发展了一种用于不对称催化氧化制备手性拉唑类产品的有效方法［15，16］。本文在文献［15，16］方法的基础上，研究了不对称催化氧化制备(S)-1。以泮托拉唑硫醚为原料，(2S，3S)-N，N'-二苄基-酒石酸二酰胺(L-1)和Ti(O-Pri)4形成的手性络合物为催化剂，枯烯过氧化氢(CHP)为氧化剂，用不对称催化氧化法制备了(S)-1(Scheme 1)，转化率87%，纯化后化学纯度＞99.5%，光学纯度＞99.5%，硫醚含量 ＜0.1%，砜含量 ＜0.1%，(S)-1质量达到FDA同类产品要求。

改进工艺稳定，具有工业化前景。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Buchi B-545型熔点仪(温度未校正);Bruker-300型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Waters-Breeze或Beckman 334型高效液相色谱仪(手性AD柱或KR100-5CHI-TBB柱，Daicel Chemical Industries);Perkin-Elmer-341型自动旋光仪;DZF-6050型真空干燥箱。

所用试剂均为工业品;水为自来水。

1.2 合成

在反应瓶中加入(R，S)-1 55.1 g(150 mmol)，L 29.6 g(90 mmol)和甲苯 300 mL，搅拌下于80℃加入 Ti(O-Pri)413.5 mL(45 mmol)，反应1 h。加 H2O 0.65 mL，于30℃慢慢滴加CHP 54 mL(300 mmol)，滴毕，反应至终点(TLC检测)。用饱和硫代硫酸钠溶液终止反应，经后处理和纯化得淡黄色固体(S)-1，收率68%，转化率87%，化学纯度 ＞99.5%(归一法，测定波长254 nm)，光学纯度 99.5%(测定波长 254 nm)，硫醚含量 ＜0.1%，砜含量 ＜0.1%(HPLC)，m.p.90 ℃ ～100 ℃(分解)，［α］20D-113.5°(c0.4，甲醇);1H NMR δ:13.77(br s，1H)，8.15(d，J=5.5 Hz，1H)，7.68(d，J=8.6 Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.25(t，J=74.3 Hz，1H)，7.14 ～7.17(m，1H)，7.10(d，J=5.5 Hz，1H)，4.66，4.72(AB-system，J=13.1 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

(1)配体

用手性酒石酸或者酒石酸二乙酯与相应胺反应，制备了10种手性酒石酸酰胺配体L-n(Chart 1)。反应条件同1.2，考察上述10种手性酰胺配体对反应的影响。结果发现:用这10个手性配体催化得到的(S)-1的对映选择性在8% ～96%，亚砜含量在9% ～87%，副产物砜的含量在0.9% ～3.5%。催化效果最好的是 L1［(2S，3S)-N，N'-二苄基-酒石酸二酰胺］，能够获得大于96%的对映选择性，转化率远超过其它配体。

Chart 1

(2)溶剂

以L1为配体，其余反应条件同1.2，考察溶剂对反应的影响，结果见表1。由表1可见，以甲苯为溶剂的反应结果最好，转化率87%，对映选择性96.2%。最佳反应溶剂为甲苯。

(3)氧化剂用量

以L1为配体，甲苯为溶剂，其余反应条件同1.2，考察氧化剂用量对反应的影响，结果见表2。由表2可见，CHP用量为1.5 eq.，还有较多硫醚没反应完;用量在 2.5 eq.时，反应效果与 2.0 eq.相近，而且会增加砜的含量，而副产物砜在后处理过程中很难除去，会增加后处理的困难。氧化剂的最佳用量为 2.0 eq.。

表1 溶剂对反应的影响aTable 1 Effect of solvent on reaction

表2 氧化剂用量对反应的影响*Table 2 Effect of oxidant amount on reaction

3 结论

用钛-酒石酸酰胺衍生物为催化剂不对称催化氧化泮托硫醚制备了(S)-泮托拉唑。最佳反应条件为:以(2S，3S)-N，N'-二苄基-酒石酸二酰胺为配体，甲苯为溶剂，枯烯过氧化氢为氧化剂(用量2.0当量)。在最佳反应条件下制备的(S)-泮托拉唑，对映选择性大于96.5%，亚砜含量大于87%。对反应液进行简单的后处理就可以获得对映体过量大于99.5%，亚砜含量大于99.5%，单一杂质小于0.1%的(S)-泮托拉唑。

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