姜雪 李雪

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种全身性炎症性的自身免疫性疾病, 主要侵犯外周关节的滑膜, 并且可以累及到心、肺、血液、神经等器官和组织, 其中以累及心血管系统最为严重。近些年来, 越来越多的证据表明RA患者合并心血管疾病的发生率明显高于普通人群［1］, 且有研究显示非传统性心血管的危险因子, 如：脂联素(adiponectin,ADP)、瘦素(leptin, LP)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等在心血管疾病的发生发展中起着非常重要的作用［2,3］。现就类风湿关节炎与非传统性心血管危险因子的关系的研究进展进行综述。

1 脂联素、瘦素、同型半胱氨酸的生物学活性

1.1 脂联素的生物学活性及其与免疫的关系 脂联素是由apM1基因编码的一种脂肪组织特异性血浆蛋白, 其属于可溶性防御性胶原家族的成员, 与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、Ⅷ型和Ⅹ型胶原等具有结构同源性。脂联素受体是由Yamauchi等从Ba/F3细胞中提取出来的cDNA, 并将其编码为脂联素受体1(adipoR1)及脂联素受体2 (adipoR2), adipoR1和adipoR2的结构具有高度相关性, 其中adipoR1可以在全身各组织中表达 , 而 adipoR2则主要在肝脏中表达［4］。AdipoR1、AdipoR2能够协助脂联素蛋白来增加过氧化物酶增殖物激活受体α及腺苷单磷酸活化蛋白激酶的活性, 进而来加速脂肪酸氧化以及葡萄糖摄取。

脂联素的浓度受性别、饮食、肥胖、胰岛素、TNF-α等多种因素的影响, 其中用TNF-α处理细胞24 h后, 脂联素的表达及分泌呈现剂量依赖性下降［5］目前研究发现［6］, 脂联素在炎症反应过程中能够通过诱导白细胞产生抗炎细胞因子IL-10、下调巨噬细胞产生的前炎性细胞因子干扰素-γ以及抑制脂肪细胞中的脂多糖诱导产生IL-6来起到抗炎作用。

1.2 瘦素的生物学活性及其与免疫的关系 瘦素是由肥胖基因(ob基因)编码的一种的脂源性内分泌多肽激素, 属于Ⅰ型细胞因子超家族的成员, 与白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)等结构特点具有高度相似性。瘦素受体(OB-R)是由糖尿病基因(db基因)编码产生的一种蛋白质受体, 瘦素可以通过其长型受体来发挥生物学效应。

正常瘦素水平对维持和调节机体的正常免疫功能起着非常重要的作用。有研究发现［7］, 在局部免疫反应中瘦素的水平出现下降, 提示瘦素在炎症反应中有所消耗, 并且发现高水平的游离瘦素和其他的细胞因子存在交叉反应, 能够促进IL-1等细胞因子拮抗体分泌, 起到调节机体的抗炎作用。

1.3 同型半胱氨酸的生物学活性及其与免疫的关系 同型半胱氨酸Hcy来源于饮食中摄取的蛋氨酸(Met), 是蛋氨酸循环中S-腺苷同型半胱氨酸水解反应后的产物。同型半胱氨酸的水平主要受遗传、营养、性别、年龄、疾病以及某些药物的影响。

在正常人体内, 同型半胱氨酸的生成与代谢保持着平衡,当各种影响因素导致血浆与蛋白结合的同型半胱氨酸占其总量的70%～80%时, 则称为高同型半胱氨酸血症(HHcy)。高同型半胱氨酸血症为心血管疾病的一种的独立危险因素, 可以增高心血管疾病的发病率及病死率［8］。

2 脂联素、瘦素、同型半胱氨酸与类风湿关节炎

2.1 脂联素与类风湿关节炎 已有研究发现［9］, 类风湿关节炎及骨关节炎患者与健康志愿者之间的血清中脂联素水平没有明显差别, 而类风湿关节炎患者关节液中的脂联素含量高于骨关节炎患者, 说明其关节液中高水平的脂联素可能来源于处于炎症环境中的脂肪组织及炎症状态下的滑膜组织。因此, 推测高水平的脂联素水平很可能是脂肪组织与滑膜组织的炎症应答产物。

2.2 瘦素与类风湿关节炎 有体外研究显示［10］, 瘦素能够通过与软骨细胞上的瘦素受体结合从而诱导一氧化氮(NO)合成, 其在类风湿关节炎患者中发挥前炎症细胞因子样的作用。亦有研究发现［11］, 类风湿关节炎患者血清中瘦素水平明显高于健康对照组, 进而推断瘦素在炎症性关节中可能有所消耗, 可能是机体对关节破坏的一种保护作用, 具体机制不清。

2.3 同型半胱氨酸与类风湿关节炎 已有研究显示在多种风湿性疾病中均存在高同型半胱氨酸血症, 如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)等［12-14］。亦有研究显示20%～40%的类风湿关节炎患者中存在高同型半胱氨酸血症, 且应用甲氨蝶呤(MTX)的患者的同型半胱氨酸的水平会进一步升高。国外学者的回顾性队列研究结果显示甲氨蝶呤可能促进已有动脉粥样硬化的类风湿关节炎患者的动脉硬化进展, 进一步说明类风湿关节炎患者的死亡率的增加可能与高同型半胱氨酸血症有关［15］。

3 脂联素、瘦素、同型半胱氨酸与类风湿关节炎的心血管疾病风险

大量研究证实脂肪因子参与多种疾病的炎症反应过程,其中脂联素作为血清中含量最高的脂肪因子即在动脉硬化的局部病理炎症反应中由包裹在心包、动脉周围的脂肪组织释放出来而发挥作用［16］。已有研究表明［17］, 瘦素在心血管疾病的发生发展中起到重要的作用, 是心血管疾病独立的危险因素。 另外, 亦有研究指出同型半胱氨酸升高5%时即发生心肌梗死的危险性增加3倍,因此表明高同型半胱氨酸血症的患者发生心肌梗死的危险性增高。

4 展望

综上所述, 类风湿关节炎患者发生心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的风险应该引起人们的重视。高同型半胱氨酸血症可能是类风湿关节炎发生心血管疾病风险增加的原因之一, 另外, 瘦素、脂联素与类风湿关节炎患者炎症之间的关系也已经得到证实, 其也参与了心血管疾病的发生发展过程。然而, 是何种机制架起了慢性炎症、脂联素、瘦素、高同型半胱氨酸血症、心血管疾病之间的桥梁, 目前其机制尚不清楚。因此, 关注类风湿关节炎患者体内的脂联素、瘦素、同型半胱氨酸的水平对有效预防心血管疾病有着十分重要的意义, 且有助于降低类风湿关节炎人群的心血管疾病的发生率及病死率。

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