司利玲 薛昀

1 一般资料

患者，男，66岁，因颈6、颈7骨结核，于2008年12月3日行病灶清除、自体髂骨植骨内固定术，术后开始口服异烟肼片0.3 g、利福平胶囊0.45 g、吡嗪酰胺片0.75 g抗结核治疗，手术前后查肝功能正常。服药20 d左右患者出现乏力、纳差，偶有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴四肢细颤、全身大量红色皮疹，部分融合。12月28日查肝功能TB 99.9 μmol/L，CB 95.4 μmol/L，LDH 639U/L，ALP 310U/L，ALT 560U/L，AST 797U/L，GGT 456U/L;乙肝病毒标志物 HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，余未见明显异常。待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等，结合药物性肝病评分(Maria)15分，考虑“药物性肝炎”可能性大。停用抗结核药物，同时予以还原性谷胱甘肽、烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。2009年 1月 3日复查肝功能 TB 28.7 μmol/L，CB 22.3 μmol/L，ALP 149U/L，ALT 76U/L，AST 34U/L，GGT 248U/L;肝功好转后继续抗结核治疗，方案为异烟肼0.3 g，3 d后加用乙胺丁醇0.75 g，随访肝功能;如无损伤加用利福喷汀0.45 g，每周2次，密切随访肝功能，如无损伤可加至0.6 g，每周2次;同时服用保肝药物。

2 讨论

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是治疗结核病的主要药物，其毒副作用包括ATDH、皮肤损伤、胃肠道失调和精神系统病变等，其中ATDH的发生率居于首位，据统计10% ～30% 结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤的8% ～13%，是结核患者停止化疗的最常见原因之一[1，2]。

ATDH的发病机制相当复杂，目前尚不完全清楚。异烟肼(INR)引起的肝损伤可能和以下几点相关[2]:①毒性代谢产物:INR在肝脏中代谢，通过N-乙酰转移酶2的乙酰作用，经直接和间接途径产生毒性代谢产物肼。研究表明，肼可能是INR诱导肝毒性的主要原因。②慢乙酰化:人乙酰化率是由遗传学决定的，分慢乙酰化和快乙酰化。研究显示，与快乙酰化相比，慢乙酰化更容易发生ATDH且更严重。③诱导或抑制细胞色素P450:人类遗传学研究表明，CYP2E1涉及了ATDH，而INR和肼可诱导CYP2E1的活性。另一方面，INR对CYP1A2有抑制作用，而CYP1A2涉及了肼的解毒作用。④氧化应激:INR和肼可使谷胱甘肽水平下降，谷胱甘肽转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性降低，从而降低了活性氧族的解毒反应，诱导肝毒性。利福平(RIF)是细胞色素P450的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢;当PIF结合INR时，RIF可诱导INH水解酶，增加肼产物，加重肝毒性。吡嗪酰胺通过影响肝细胞的蛋白质合成环节，使肝细胞膜和细胞器受损，导致肝细胞变性、坏死[3]。三药联合应用发生肝损伤的机率增加。

抗结核药物所致肝损害多发生于老年人、营养不良、酗酒、乙肝病毒感染，或既往有肝病史、耐药、耐多药肺结核等高危因素人群中[4]。该患者已66岁，入院时检查发现乙肝病毒标志物HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，考虑为感染乙肝病毒恢复期，虽用药前查肝功能正常，但肝细胞和肝组织都可能因既往乙肝病毒感染，出现程度不同的病理性损害，而抗结核药物通过破坏肝细胞膜，干扰细胞代谢及免疫损伤，从而进一步加重了肝功能损伤。该患者属诱发ATDH的高位人群。在患者首次治疗时，应选择肝毒性小的药物治疗，尽量避免应用吡嗪酰胺。

何时停用抗结核药是影响预后的关键因素之一，因此不能随意停药。美国胸科协会建议[5]，无论有无临床症状，如果血清ALT水平超过正常5倍以上，或ALT超过正常值3倍以上但伴有明显黄疸和/或肝炎症状(包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀等)均应及时停药，并加强对患者的监护。该患者门诊查肝功能ALT 560U/L，高于正常值7倍，因此应及时停药。入院后患者已停止抗结核治疗，同时给予保肝治疗，6 d后复查肝功能即明显好转。

在由于肝毒性反应而停用原抗结核药物后，美国胸科协会建议[5]至少选择3种无肝损伤或肝损伤轻的抗结核药物继续抗结核治疗。目前可供替换的有效抗结核药物很少，对于继续治疗应首选何种药物，文献报道不一。该患者出院时肝功能已恢复正常，予以继续服用异烟肼抗结核治疗，并在密切监测肝功能的同时逐渐加用乙胺丁醇及利福喷丁治疗，予以保肝药物同服。若在加用药物治疗过程中再次出现肝功能异常，建议停用最后加入的药物。

3 结论

在抗结核治疗前，应全面评估患者情况，对于老年人、乙肝病毒感染、营养不良、酗酒、耐药、耐多药肺结核的高危人群，需提高警惕，可1～2周复查1次肝功能，并尽可能选用肝毒性小的抗结核药物，制定合理的抗痨方案，同时加用合适的保肝药物。若发现ALT升高，应根据ALT升高的情况调整用药，不可随意停止抗痨治疗，影响治疗效果。只要严密监测肝功能变化同时常规保肝降酶治疗，就能安全有效的使因抗结核治疗致肝损害的患者顺利完成抗结核化疗疗程，最大限度治愈结核病，减少耐药的发生。

[1] 罗雁，陈营清，孙丽，等.抗结核药物致药物性肝损伤的临床分析.中华传染病杂志，2007，25(4):308-309.

[2] 李健，马军.抗结核药物的肝毒性.胃肠病学和肝病学杂志，2008，17(8):247-249.

[3] 杨淑艳，钟秀宏，沈楠，等.抗痨药所致肝损伤的发生机制和防止研究.吉林医药学院学报，2010，31(3):159-161.

[4] 江岚.446例肺结核患者应用抗结核药物引起肝损害的临床分析.黑龙江医学，2008，32(12):924-926.

[5] 杨慧媛，宋育林，许建明.抗结核药物肝毒性研究现状及其存在的问题.安徽医药，2008，12(4):289-292.