徐广敏(综述)，李春鸣(审校)

(遵义医学院附属医院 病理科，贵州 遵义 563099)

KAI1/CD82基因与胃癌关系的研究进展

徐广敏(综述)，李春鸣(审校)

(遵义医学院附属医院 病理科，贵州 遵义 563099)

KAI1；胃癌

胃癌是目前死亡率较高的恶性肿瘤之一，而胃癌的局部浸润和远处转移是其病程中最危险的因素, 也是导致治疗失败的主要原因。肿瘤的转移是一个高度复杂的过程，它涉及肿瘤细胞基因表达突变引起肿瘤细胞的变异、增殖、血管生成等一系列变化。因此，了解胃癌发生转移的机制及其影响因素已经成为改善胃癌患者预后的关键。其中，转移抑制基因是近年来研究较多，关注较为广泛的一个重要影响因素。人KAI1基因作为前列腺癌的转移抑制基因而受到广泛关注，随后的研究发现KAI1基因在许多临床晚期癌症中的表达均出现缺失。目前，已有许多文献报道KAI1基因与胃癌细胞的转移和侵袭力有关。现就KAI1基因与胃癌关系的研究进展做一综述，为进一步探讨KAI1基因在胃癌中的作用提供参考依据。

1 KAI1的结构与功能

1.1 KAI1基因的结构与功能 KAI1基因又名CD82、SAR2、ST6，最初在T细胞的研究中被发现[1]。它位于人类染色体11p11.2，是一个80KB大小的DNA，它包含一个8KB大小的有10个外显子，9个内含子的5ˊ端序列，一个8KB大小的有10个外显子的3ˊ端序列。KAI1基因5ˊ端的侧翼区位于一个CPG岛，此区域没有TATA盒和CCAAT盒，但包含许多种类的SP1和AP2转录因子的结合区域，进一步的研究表明5ˊ端的侧翼区同时包含转录调节因子[2]。最小的KAI1启动子只有0.5KB且包含两个区域：第一个区域大小为197bp，是从5ˊ端到转录的起始位点；第二个区域包含第一外显子以及部分的第一内含子，这2个区域的结合使KAI1基因的抑癌作用增强。而在-735至-197bp有一个对KAI1基因的表达呈负调节的区域，在-922至-846bp有一个KAI1的表达呈正调节作用的区域。KAI1基因的这种复杂的基因结构提示KAI1基因的表达可能受多种机制的调控。Ji[3]等用RT-PCR的方法分别在正常胃组织和胃癌组织中转录出801bp与717bp两种不同大小的KAI1基因，经测序显示这两种KAI1基因的区别在于后者的COOH末端区域缺失一个84bp大小的序列，第二细胞外域与部分的第四跨膜域均丢失，称为剪接体KAI1，相应的801bp大小的称为野生型KAI1。KAI1基因在正常胃组织和胃癌组织中不同的表达形式提示KAI1基因的细胞外域与第四跨膜域可能在胃癌的转移过程中起着关键性作用。

1.2 KAI1蛋白的结构与功能 KAI1基因编码一个包含267个氨基酸的蛋白质，又名CD82，属于4次跨膜超家族(TM4SF家族)。该家族包含20个核心蛋白成员，有20%～30%的相似系列，具有4个高度保守的横跨膜区域，这些区域具有细胞信号转导的作用，能够介导细胞与周围坏境的信号传递，在细胞侵袭和转移方面起着重要的作用。这些均提示KAI1蛋白在肿瘤细胞的转移过程中起着重要作用。几乎所有哺乳动物的细胞都包含了一种或是多种TM4SF家族的蛋白，TM4SF蛋白参与了许多重要的生物学事件如免疫应答、病毒侵入、精卵融合等。TM4SF家族蛋白的突出特点是管理细胞的运动，如CD82与CD63抑制细胞的运动，CD151和CO-029促进细胞运动。KAI1蛋白除了有该家族蛋白这些共有的特点外，还具有自己的特点。KAI1蛋白可分为一大一小两个细胞外域，其中大的细胞外域分为可变区域和恒定区域。可变区域位于中间位置，主要调节不同蛋白间的相互作用，且包含6个高度保守的可形成二硫键的半胱氨酸，以及三个N-糖基化点：Asn129、Asn157与Asn198[4]。KAI1蛋白的这种细胞膜上广泛的糖基化在肿瘤的侵袭和转移过程中起着重要的作用。

2 KAI1与恶性肿瘤的关系

KAI1基因在人类和鼠类中的表达各有76%和82%的同一性，在老鼠的体内表达较人类的保守。目前研究显示，在许多正常组织内都有KAI1基因的表达[5]，而在许多组织的癌症如肺癌、胰腺癌、膀胱癌等发生转移的阶段呈持续低表达[6-12]。KAI1基因的表达在各种人类肿瘤的动物模型上均出现下调或丢失。Allen[2]等研究发现在70%以上的未经治疗的前列腺癌的患者中KAI1基因呈低表达，提示KAI1基因的低表达与肿瘤的转移状态有关。Chen[13]等用RT-PCR和免疫组化的方法检测了75例甲状腺癌的患者癌组织中KAI1的表达，提示KAI1基因的表达与人甲状腺癌的转移状态显著相关。Takaoka[14]等的实验结果显示KAI1基因在结肠癌体外实验及黑色素瘤体内试验中可降低细胞的转移性与侵袭性。Katsuhiro[15]等研究显示KAI1基因的mRNA和蛋白在口腔鳞癌以及癌前病变的细胞中均出现表达下调，且与基因突变、等位基因丢失以及P53基因的作用均无关。Yang[16]等研究显示KAI1基因的过表达会抑制动物模型上肿瘤细胞的转移与侵袭。Si[17]等证实在肝肿瘤细胞株MHCC97-H-AS转染了KAI1基因后，肿瘤细胞的转移和侵袭能力明显的降低。另外，在KAI1基因作用机制方面：Schoenfeld[18]等研究显示KAI1基因可通过活性氧中间体减少细胞凋亡，Paul[19]等研究发现在前列腺癌细胞中KAI1基因表达下调的主要原因是肿瘤抑制基因P53部分功能的丢失。以上的研究均说明，KAI1基因可以明显的影响恶性肿瘤侵袭和转移，但KAI1基因影响恶性肿瘤的侵袭与转移的机制，以及KAI1基因是否与其他转移抑制基因有明显的相关性尚无较为明确的定论。

3 KAI1与胃癌的关系

在人类胃癌进展的不同阶段，KAI1蛋白的表达水平不同。Chen[20]等用免疫组化的方法检测出在正常的胃粘膜上皮中KAI1蛋白均是高表达，而在胃癌组织中半数均是低表达，在PTNM IV期患者的胃粘膜中KAI1蛋白表达均大幅下调。Maximilian[21]等研究显示在低分化的胃癌细胞中，KAI1基因呈低表达，癌细胞中KAI1的阴性表达与肿瘤的高度恶性和淋巴结转移呈显著相关性，而诊断为癌症的患者若其KAI1阴性表达则患者的生存期均较短(﹤27个月)。Ilhan[22]等用免疫组化的方法检测到在发生远处转移的胃癌细胞中，KAI1均呈阴性表达，KAI1的这种表达与患者的年龄、性别，肿瘤的位置、大小以及癌旁组织中是否有肠上皮化生等均无关。Zheng[23]等利用基因芯片技术检测出在胃肠道腺癌中，相邻癌变组织的未发生癌变的粘膜的KAI1基因的表达明显高于癌组织中KAI1基因的表达，KAI1基因与细胞粘合素的表达水平与胃肠道腺癌的肝转移明显呈负相关，而与浸润深度、血管侵袭与淋巴道转移无明显相关性。以上这些研究均显示，KAI1基因在胃癌的发生和转移过程中，特别是在发生转移的胃癌细胞中的表达均出现不同程度的缺失。此外，Ji[3]的研究显示经手术治疗的胃癌，其预后不良的患者中， KAI1基因的第七外显子均出现丢失，在发生转移的胃癌的原发病灶、转移的淋巴结以及腹膜中均出现剪接体KAI1的mRNA表达，而在原发病灶相邻的正常的胃粘膜中剪接体KAI1的mRNA并未出现表达。同时，鼠结肠腺癌细胞稳定表达剪接体KAI1显示细胞致瘤性、体外侵袭性均比野生KAI1增加。有学者的研究还提出KAI1基因与整合素α3β1, α4β1, α5β1, α6β1和αLβ2均有关联，他们将小鼠接种剪接体KAI1基因后，在小鼠的肝脏和肺组织中均出现转移性肿瘤组织，且野生型KAI1基因的表达几乎缺失，剪接体KAI1基因的表达上调与整合素α3β1间的作用明显减弱。剪接体KAI1基因与整合素α3β1间的作用弱于外显子未丢失的野生型KAI1基因[21,24]。这一系列研究提示野生型KAI1基因可能在胃癌细胞的转移过程中起主导作用，但野生型KAI1基因与剪接体KAI1的作用是否具有协同或相反的作用尚有待于进一步的研究。

就目前的这些研究来看，KAI1基因的表达与胃癌的转移侵袭能力呈负相关， KAI1基因的低表达可引起胃肿瘤细胞的转移和侵袭能力发生改变。

4 展望

就现在的研究状况，KAI1基因在胃癌及其它恶性肿瘤组织中的作用还有许多问题需要解决：KAI1基因是如何影响恶性肿瘤的转移？野生型与剪接体KAI1基因是如何在细胞中发挥作用?是否可以及如何影响肿瘤细胞的进程?是否可独立抑制肿瘤细胞发生转移，还是它们仅仅是各种其他影响因素的促进者?如何在人体内诱导两种KAI1基因的持续表达，在人体内不同的肿瘤类型中诱导这种可持续表达会有什么不同的影响？解决这些问题是未来研究KAI1基因作用机制及将KAI1基因的作用应用于临床治疗胃癌及其它恶性肿瘤的重点。

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[收稿2012-09-24;修回2013-02-20]

(编辑：王福军)

R338.2

A

1000-2715(2013)02-0177-03

李春鸣，女，教授，硕士生导师，研究方向:胃癌,E-mail:cmli@zmc.edu.cn。