王逢春，游 亮，缪震元

(基础研究)

10-氨基酸酯高喜树碱的体内抗肿瘤活性研究

王逢春，游 亮，缪震元

目的 喜树碱(Camptothecin，CPT)的A环和B环引入合适的基团可改善其活性和水溶性。设计合成10位氨基酸酯高喜树碱(Homocamptothecin，hCPT)化合物YL-03和YL-05，增强其水溶性，并进行体内抗肿瘤活性评价。 方法 取生长良好的A549实体瘤，小鼠右腋皮下接种，随机分为9组，每组6只小鼠。接种后17日腹腔注射给药1次，每4天测量所得肿瘤体积和称量小鼠体重。接种后35 d处死动物。结论化合物YL-03和YL-05可显著抑制裸鼠人肺癌A549移植瘤的生长，在腹腔注射给药剂量为25 mg/kg和12.5 mg/kg时相对肿瘤增殖率［T/C(%)］分别达到59.81%和55.79%，并且化合物YL-03无论低剂量和高剂量时均体现出较低的毒性。结果2个化合物均体现出优于阳性对照药伊立替康的体内抗肿瘤活性。

高喜树碱;氨基酸酯;抗肿瘤

0 引 言

自hCPT于1997年首次公开报道以来，已成为Topo I抑制剂研究的热点方向［1－4］。hCPT与CPT的根本区别仅在于E环由六元环变成了七元环，它们具有很强的结构相似性。CPT构效关系研究表明:A环和B环是CPT最值得修饰的部位，通过引入合适的基团可以增强活性和改善水溶性，如在10位引入卤素、氨基、羟基、烷基及氰基等会提高该类化合物的活性［5－7］;A环或B环也是提高CPT类化合物水溶性所修饰的部位。目前上市以及处于临床研究的化合物全都是通过在A环或B环引入亲水基团来改善水溶性，如拓扑替康中的二甲氨基、伊立替康中的10位4-(1-吡啶基)-1-吡啶基团［9－10］。在前期研究中，我们设计合成了hCPT的A环10位引入氨基酸酯基以期增强其水溶性和抗肿瘤活性。……