杨玉贵 武建华 李 蔚 张全会

郑州市第六人民医院肝病科，河南郑州 450000

本文主要通过对比分析不同年龄段慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）携带者的肝组织病理改变，探寻患者年龄、乙肝e抗原（HBeAg）与肝脏炎症及纤维化的相关性，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年8月～2010年8月河南省传染病医院5个肝病中心住院经肝穿刺活检的慢性HBV携带者113例，男77例，女36例；年龄15～69岁，平均年龄30.93岁；病史为3～9年，平均4.8年。诊断标准符合我国《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。按年龄分为三组：＜30岁组34例，其中男21例，女13例，平均病史4.7年；30～40岁组48例，男31例，女17例，平均病史4.8年；＞40岁组51例，男33例，女18例，平均病史4.9年。三组患者性别及病史比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测指标

1.2.1 肝脏病理学检查 全部病例均无肝穿刺禁忌证。患者首先行B超定位确定穿刺深度，局部麻醉后用意大利HS18G半自动活检枪获取肝组织，长度均在1 cm以上，标本置于100 g/L福尔马林溶液固定，石蜡包埋切片，行HE、网状纤维染色及HBsAg/HBcAg免疫组织化学染色，由两位病理科医师读片，病理学诊断按炎症活动度分级（G0～4）、纤维化分期（S0～4），具体标准参照2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》[2]。

1.2.2 实验室检查 ①肝功能指标采用美国贝克曼DXC800型全自动生化分析仪检测，谷丙转氨酶的正常值上限为40 U/L；②乙型肝炎标志物采用ELISA检测；③血清HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测法。

1.3 评价指标

计算各组不同炎症分级或纤维化分期者所占比例，比较组间差异。并计算不同炎症分级或纤维化分期患者HBeAg阳性和阴性患者各占比例，比较组间差异。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0软件对研究数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，患者年龄、HBeAg阳性率、病理炎症及纤维化之间关系采用Spearman秩相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有慢性HBV携带者HBeAg阳性，病理炎症及纤维化情况

113例肝功能正常患者，HBeAg阳性80例，HBeAg阴性33例（其中1、5阳性12例），肝脏病理炎症分级：G00例，G146例（占40.7%），G253例（占46.9%），G314例（占12.39%），约59.29%的患者肝脏炎症损伤≥G2级；纤维化分期S026例（占23%），S153例（占46.9%），S228例（占24.78%），S36例（占5.3%），S40例，约30%患者出现明显纤维化。无炎症患者为0，所有患者均有轻度炎症及纤维化。见表1。

表1 肝脏病理炎症分级及纤维化分期情况（例）

2.2 不同组别患者炎症分级与年龄的关系比较

＜30岁组G128例，G227例，G38例；30～40岁组G115例，G214例，G33例；＞40岁组G13例，G212例，G33例，三组炎症分级比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 肝脏病理炎症分级与年龄的关系比较[n（%）]

2.3 不同组别患者肝脏病理纤维化分期与年龄的关系

在不同组别的患者中，年龄越大，肝脏纤维化程度越重，不同肝脏病理纤维化分期的患者所占比例差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。采用Spearman秩相关分析对年龄与纤维化分期的相关性进行分析，二者呈正相关（r=0.658）。

表3 肝脏病理纤维化分期与年龄的关系比较[n（%）]

2.4 所有患者不同炎症分级与HBeAg阳性率的关系

G1、G2、G3的HBeAg阳性率分别为78.3%、68.0%、57.1%，HBeAg阳性率随着肝脏病理炎症分级的升高而逐步下降，不同炎症分级的HBeAg阳性率差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。采用Spearman秩相关分析对炎症分级与HBeAg阳性率进行相关性分析，二者具有反相关（r=-0.641）。

表4 不同炎症分级患者HBeAg（+）率的比较[n（%）]

2.5 所有患者不同纤维分期与HBeAg阳性率的关系

S0、S1、S2三组阳性率逐步下降，分别为92.3%、73.6%、57.1%，S3期急剧下降为16.7%，不同纤维化分期患者的HBeAg阳性率差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表5。采用Spearman秩相关分析纤维分期与HBeAg阳性率具有反相关（r=-0.436）。

表5 不同纤维化分期患者HBeAg（+）率的比较[n（%）]

3 讨论

2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率为0.96%[3-4]，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9 300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2 000万[5]，换言之，约有7 300万患者为肝功能正常的携带者。有文献报道在ALT持续正常的慢性HBV感染者中仍有相当一部分患者存在显著的肝脏组织学改变[6-8]。近25%的慢性携带者最终死于肝硬化或肝癌[9]。我国慢乙肝防治指南[10]指出：对ALT持续正常，但年龄较大者（＞40岁），应密切随访，最好进行肝活体组织检查，如果肝组织学显示Knodell HAI≥4或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。肝穿刺组织病理学检查是诊断肝脏病变炎症和纤维化程度的“金标准”[11]。

慢性HBV携带者肝组织可无病变，亦可出现由轻微病变至肝硬化的系列肝组织病变谱。本研究显示：在慢性HBV携带者中，所有患者肝组织存在炎症或（和）纤维化，且多数患者为轻度病变，少数为中度和重度病变，炎症损伤≥G2者占59.29%以上，这与其他学者[7，12-13]研究发现ALT正常的慢性HBV携带者中无G0S0结果一致。纤维化≥S2者占30%以上。不同年龄组患者的炎症级别之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但不同年龄组患者的纤维化程度之间的比较，差异有高度统计学意义（P＜0.01），且随着年龄增加，纤维化程度有逐渐加重的趋势。因此，单纯根据肝功能指标无法准确判断慢性HBV携带者肝脏病变的活动性。通过本文数据可以看出HBeAg（-）者更容易出现肝脏的纤维化。目前认为机理如下：HBV前c区G1896A或核心区启动子A1762T和G1764A突变是HBeAg阴性慢性乙型肝炎发生的机制，也是肝脏损害程度严蕈和易进展至肝硬化或原发性肝癌的原因之一[7]。目前观点认为HBV基因前c区发生终止变异，由于终止密码的出现使前C区启动子的编码终止，病毒无法表达HBeAg，但HBeAg为非结构蛋白，因而病毒复制不受影响，mRNA的转录仍然继续进行，使HBV复制加强，对肝脏的损伤仍在进行。慢性HBV携带者，肝组织炎症分级与HBeAg阳性与否无关，这与乙型肝炎的发展机制一致。HBV无直接肝细胞毒性，而是通过激发免疫损伤造成肝脏炎性反应及继发纤维化，细胞免疫水平是关键性的环节[14-16]。也是其肝脏损害程度严重[17]和以发展至肝硬化或原发性肝癌的主要原因[18]。因此，对于长期HBeAg阴性的慢性HBV携带者，要定期复查，如果发现异常要早期治疗。总之，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，病毒复制是引起肝炎活动的重要因素。因此，在临床治疗中，确定合理的抗病毒治疗方案，给予正规抗病毒治疗，积极降低病毒载量，将有助于减轻肝脏损伤，从而达到减缓发展为肝硬化、肝癌及肝衰竭的目的。

综上所述，肝活检病理检查能提供肝细胞炎症活动度、纤维化程度最直观的形态学资料，对于年龄＞40岁的慢乙肝携带者，如无禁忌证，可建议积极进行肝脏活体组织病理检测，根据肝脏病理损伤程度，选择合理的抗病毒治疗方案，从而控制病情发展抑制肝癌的发生。

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