祝绍磊 韩晓华 曲志强 史 瑶 姚维成

1.青岛大学医学院附属医院神经外科，山东青岛 266003；2.青岛大学医学院生理学教研室，山东青岛 266071；3.烟台市莱阳中心医院呼吸内科，山东烟台 265200

白色念珠菌是人体常见寄生菌群，主要寄居在人体体表及口咽部，当机体免疫力降低或屏障受到破坏时，即可引起感染。念珠菌血症的病死率高达40.0%～80.0%，深部白色念珠菌感染病死率为68.9%[1]。 现将我们成功救治的白色念珠菌引起的颅内感染病例报告如下并文献复习。

1 临床资料

患者男，41 岁，因左乳突刀砍伤后开放性颅骨骨折于2010年7月2日入当地医院。 给予广谱抗菌药物治疗10 d 后，患者体温达39℃。 查体见伤口愈合好，伤口下方扪之波动感，穿刺抽出约70 mL 淡黄色稍混浊液体，细胞学检查结果：白细胞计数108×106/L。 腰穿脑脊液呈淡黄色略混浊液体，白细胞计数39×106/L，多核细胞0.61，考虑颅内感染，继续抗炎治疗。 数日后，疗效不佳，于2010年7月20日转入我院。 腰穿取脑脊液培养发现凝固酶阴性葡萄球菌，给予静滴稳可信（万古霉素）1.0g/12h,注射用氨曲南3.0 g/12 h，并腰椎置管引流。 治疗过程中体温控制不理想，再次脑脊液检查时未发现真菌孢子及菌丝，但尿液及咽拭子培养均发现白色念珠菌，双肺、心脏、四肢未见明显白色念珠菌感染征象，给予口服氟康唑150 mg/d，体温控制仍然不理想。2010年8月19日脑脊液培养出白色念珠菌，2 d 后颅脑强化MRI 显示硬膜囊、大脑镰、小脑幕弥漫性强化，符合硬脑膜炎性肥厚诊断（图1a，b），高度怀疑颅内白色念珠菌感染。之后数次脑脊液培养均培养出白色念珠菌，诊断证实。 治疗上停用抗生素，静滴氟康唑200 mg/d ，10 d 后患者体温仍在37.5～39.3 ℃之间波动，提示该药疗效不佳。 停用氟康唑，首日静滴伏立康唑400 mg/12 h，第2日开始静滴200 mg/12 h。9月17日复查颅脑强化MRI 显示之前所示脑膜强化信号已基本消失（图2c,d）。 9月20日体温基本降至正常并趋于稳定。 改为口服伏立康唑200 mg/12 h 维持，1个月后复查脑脊液指标正常后停药，随访至今未复发，已正常参加劳动。

图1 治疗前MRI, 硬膜囊、大脑镰、小脑幕弥漫性强化

图2 治疗后MRI,脑实质内未见明显异常强化信号影，双侧桥小脑角区脑膜可见线样短T1 强化信号

2 讨论

中枢神经系统真菌感染少见，文献报道颅内真菌感染性疾病多发生在30～50 岁之间[2]。 颅内真菌感染常继发于肺部或消化道内的原发病灶。病人易患因素包括血管内留置导管、入住ICU、应用胃肠外营养、长期大量应用广谱抗生素、长疗程激素治疗、肿瘤化疗、实体器官移植、AIDS 和嗜中性粒细胞减少症[3]。

念珠菌性脑膜炎较为少见，国内报道总数不到100 例，主要由血行播散或脑室引流等引起。 颅内真菌感染的起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程。 患者临床表现并无特异性，起病多表现为发热、头痛、颅内压增高、颅神经损害[4-5]等神经系统感染常见症状，但颅内压增高随病情进展较为突出。 从发病至出现明显的临床表现需4 周以上，但亦有部分患者急性起病，尤其在严重免疫力低下时[6]。

研究发现正常寄居的白色念珠菌呈酵母相，白色念珠菌感染时，转变为芽生菌丝或菌丝相，穿入细胞内生长，合成分泌大量的水解酶、脂酶和蛋白酶等破坏人体细胞而致病[7]。

中枢神经系统真菌感染早期诊断困难，诊断的“金标准”仍是脑组织或脑脊液中找到真菌，但脑脊液培养只有1/3～1/2 患者阳性。 真菌性脑膜炎细胞数轻至中度增多，一般为（20～500）×106/L。 少数患者由于长期应用大剂量激素或AIDS 等严重免疫缺损患者，细胞数仍在正常范围[8]。 早期影像学检查一般无明显表现，随病情进展可出现相应变化。 临床表现上多为高热、头痛、颅内压增高等非特异性表现。 因此，对一些颅内感染患者，经正规的抗菌、抗结核治疗无效，病情又在进一步加重时，即使脑脊液真菌涂片、培养均阴性，诊断性抗真菌治疗也可尝试。

目前念珠菌性脑膜炎大多采用两性霉素B 治疗，因氟康唑在脑脊液中浓度高，且与两性霉素联合能发挥协同作用，故将两者联用治疗念珠菌脑膜炎是可选择的治疗方案。 翁心华[6]等治疗2 例念珠菌性脑膜炎患者，1 例经置换引流管及单用氟康唑治疗后恢复正常；另1 例应用氟康唑和氟胞嘧啶治疗4 周后停药无复发。 张瞿璐[5]等应用静滴氟康唑100 mg/d，联合两性霉素B 0.1 mg脑脊液置换治愈一例颅内平滑念珠菌感染患者。

对于治疗白色念珠菌性脑膜炎，有学者建议使用氟康唑400～800 mg/d，口服或静脉注射直到临床症状改善，标本培养阴性，涂片染色阴性[9]。 两性霉素B 虽然是治疗中枢神经系统真菌感染的一线广谱用药，但由于其较严重的肾毒性和较低的血脑屏障通透性影响了临床对它的应用。 伴随着深部真菌感染率的升高，临床使用抗真菌药物日益频繁，耐氟康唑的白色念珠菌临床分离株也逐渐增多，往往导致氟康唑治疗无效。

伏立康唑是一种新型广谱高效抗真菌药，体内外抗真菌活性强大，组织分布广，能够较好地通过血脑屏障从而在脑脊液中保持足够的浓度，临床主要用于氟康唑治疗无效的念珠菌感染、对伊曲康唑和两性霉素B 无效的曲霉菌感染和对两性霉素B 耐药的土霉菌感染等[10]，往往能起到理想的效果。

[1] Mitchdl TG，Perfect JR.Cryptococcosis in the era of AIDS-100 years after the discovery of Cryptococcas neoformans[J].Clin Microbial Rev,1995，8(4)：515.

[2] Claudio Y, Marcelo C, Ricardo N.Fungal cerebral abscess in a diabetic patient successfully treated with surgery followed by prolonged antifungal therapy[J].Revista Iberoamericana de Micologia，2010，27（1）：6-9.

[3] Marr KA. Invasive candida infections: the changing epidemiology[J]. Oncology (Williston Park)，2004，18(14 Suppl. 13):9–14.

[4] 尹变利，丑小宁.鞘内注射两性霉素B 在隐球菌性脑膜炎中的治疗体会[J].脑与神经疾病杂志，2005，13(1)：67.

[5] 张瞿璐，姚国杰，靳桂明.氟康唑加两性霉素B 联合治疗颅内真菌感染1 例[J].中华临床神经外科学,2003,6(8):422.

[6] 翁心华，朱利平.中枢神经系统真菌感染的诊治要点[J].中华传染病杂志,2007,25(4):250-252.

[7] 任南，文细毛.白色念珠菌致病机制的研究进展[J].中国感染控制杂志，2003，4(2)：157—158.

[8] Parker JC Jr，Dyer Mc.Neurologic infectious due to bacteria， fungi and parasites.Doris RL，Robriston MD (eds)：Texbook of Neutopathology Baltimore[J].Williams,1985：632.

[9] 张慧琳.中枢神经系统真菌感染的诊治[J].合理用药.2004,(2)2:25-27.

[10] 尚茂林.抗真菌新药--伏立康唑[J].中国药房，2007，l8(19)：1505-1507.