潘海东

(东莞康华医院肿瘤中心肿瘤内科，广东东莞523000)

目前厄洛替尼(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)越来越多地用于晚期非小细胞肺癌的一线、二线治疗。用于一线治疗时一般认为需要表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变的条件支持。而在我国多数晚期的患者由于失去手术机会只能以小活检和细胞学为诊断依据，可能难以获得足够癌细胞数量的标本进行EGFR基因检测。同时，由于一般状况(performance status，PS)评分差，难以接受化疗或者本身抗拒化疗，如果仅接受最佳支持治疗，预后较差。该文对EGFR状态未知，PS评分≥3分的晚期肺腺癌患者尝试用厄洛替尼治疗，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年1月至2011年7月年我院收治的43例晚期肺腺癌患者，非吸烟或少量吸烟，年龄60～80岁，平均64岁，男24例，女19例，采用非随机对照研究的方法，按照治疗意愿分为治疗组21例，对照组22例，两组的基线特征无明显差异。入组标准:①患者年龄≥60岁，≤80岁，非吸烟或少量吸烟;②PS≥3分;③小标本或细胞学确诊为肺腺癌，临床TNM分期为Ⅵ期;④难以耐受化疗或抗拒化疗;⑤有颅脑转移行局部放疗已停止放疗3周以上;⑥至少有1个可测量的病灶;⑦血象、肝肾功能在可耐受的范围之内(WBC≥4.0× 109/L，PLT≥90×109/L，胆红素不超过正常值上限的1.5倍，丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶不超过正常值上限的3倍，肌酐清除率≥45 mL/min)，心电图正常，无严重脏器功能障碍;⑧签署知情同意书。

1.2 治疗方法 治疗组患者给予盐酸厄洛替尼片150 mg口服，每天1片，直到疾病进展或出现严重不良反应;对照组仅接受支持治疗(对症治疗)。两组研究期间不进行放化疗。

1.3 疗效评价 疾病分期和疗效评价通过CT或磁共振成像确定。治疗前具有不超过2周的近期胸腹部CT或磁共振成像检查作参考，设定评价病灶基线。服药后4周对靶病灶进行评估1次，以后每8周评价1次。疗效评价采用实体瘤治疗反应评价标准(RECIST1.0)，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)4个等级。客观缓解率(response rate，RR)包括经至少相隔4周确认的CR或PR(即CR+PR)，疾病控制率(disea control rate，DCR)包括经确认的肿瘤缓解者(CR +PR)以及使用药物至少4周后记录到SD的患者(即CR+PR+SD)。生存期评价采用无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS);PFS的定义为从入组研究开始直至肿瘤进展、失访或死亡的时间;总生存期为从入组研究开始直至由于任何原因死亡的时间或末次随访时间。随访从治疗开始到疾病进展或患者死亡，末次随访截止时间为2011年7月15日。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，以Kaplan Meier统计中位无进展生存期(the median progression-free survival，MPFS)和中位生存期(the median survival time，MST)。两组间近期疾病控制率比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 近期疗效2个月时，治疗组21例中有4例为PR，8例SD，8例PD，死亡1例，无CR病例。对照组22例中有5例SD，其余16例PD，死亡1例，无CR、PR病例。治疗组的客观缓解率(CR+PR)为19.0%，疾病控制率(CR+PR+SD)为57.1%;近期疗效2个月时，对照组的疾病控制率为22.7%，有77.2%的患者疾病进展。两组间疾病控制率比较，差异有统计学意义(χ2=5.3235，P＜0.01)。死亡患者2例，均死于肿瘤进展导致多脏器功能衰竭。

2.2 不良反应 治疗不良反应根据美国国立癌症研究所制订的通用药物毒性反应标准进行评价。治疗组患者的不良反应主要是皮疹和腹泻，Ⅰ～Ⅱ度皮疹的发生率为76.2%，Ⅰ～Ⅱ度腹泻的发生率为9.5%，Ⅰ～Ⅱ度厌食的发生率为14.3%，1例双肺粟粒样播散转移患者在治疗第3天出现咯血，停药并处理后缓解，继续服用时未再出现咯血，难以断定是否属于不良反应。对照组无相关不良反应。

2.3 生存期比较 所有患者随访至2011年7月15日，治疗组的MPFS为4.0个月，95%可信区间为2.3～5.7个月;MST为7.0个月，95%可信区间为4.8～9.2个月。对照组的MPFS为1.0个月;MST为3.0个月，95%可信区间为2.2～3.8个月。两组间比较，差异有统计学意义(χ2=4.431，P＜0.01)。

3 讨论

由于吸烟和各种环境因素的影响，我国城乡居民肺癌的发病率及病死率呈持续上升趋势，而国内外的流行病学研究显示肺腺癌所占的比例在30余年来亦明显上升［1］。多数患者确诊时即为晚期，失去手术机会，预后相对较差。尤其是一些存在老年性基础疾病，或者存在诸如癌性淋巴管炎、心包积液、胸腔积液等并发症的患者，PS评分较差，难以耐受化疗或自发抗拒化疗，仅接受最佳支持治疗。研究显示，带有转移灶的晚期非小细胞肺癌患者，如果不治疗，通常只有4～5个月的中位数生存期，1年的生存期不足10%［2］。EGFR的靶向药物的开发和临床应用为肺癌提供了新的治疗方案，亦使晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者有了更多的选择。尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)(简称EGFR-TKI)，以EGFR为靶点，通过抑制EGFR的自磷酸化，阻断下游信号的传递，从而抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、侵袭及远处转移。实践证明，EGFR-TKI药物厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用，表现出了低毒高效的特点［3-4］。

TRUST研究及加拿大国立癌症研究院BR.21研究提示EGFR-TKI药物厄洛替尼与安慰剂相比，二、三线应用显著改善患者的OS。因此，EGFR-TKI越来越多地用于晚期NSCLC的二线、三线治疗。而基于IPASS(Iressa Pan-Asia Study)及其他多项Ⅲ期临床研究结果，EGFR-TKI用于一线治疗时主张需要EGFR突变的条件支持。《2011年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》亦推荐:对于PS评分3～4分的复发或转移的患者，EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的患者;或者仅给予最佳支持治疗。由于难以获得足够癌细胞数量的标本进行EGFR基因检测或者缺乏检测条件以及检测的敏感性等因素，我国仍有多数晚期NSCLC患者未能满足EGFR突变的条件而可能被忽略了EGFR-TKI的治疗。然而，多项临床研究证明，具有亚裔、不吸烟、女性、腺癌这些临床特征的选择性患者的EGFR突变率较高，EGFR-TKI的反应率亦相对显著。国内也有非吸烟、腺癌的患者EGFR突变率相对较高的报道［5］。因此，这些临床特征能否作为EGFR状态检测缺失时的EGFR-TKI治疗指导因素值得进一步探讨。

本研究以中国人种、肺腺癌作为选择性患者，同时具有EGFR状态未知、晚期(Ⅳ期)、PS评分≥3分、抗拒或不能耐受化疗等因素入组，观察对比该部分特征患者使用EGFR-TKI药物厄洛替尼和支持治疗的临床疗效。治疗组21例临床疗效、生存及不良反应结果显示:疾病控制率为57.1%(12/21)，MPFS为4.0个月，MST为7.0个月。比对照组患者具有更长的MPFS和MST，差异有统计学意义(P＜0.01)。本研究的疗效和生存期结果与国内大多数临床研究报道相比略差，原因可能是PS评分较差的原因。皮疹是主要的不良反应，多为轻、中度，轻、中度厌食的发生率为14.3%，另外少数是Ⅰ～Ⅱ度腹泻，在可以接受的范围之内，均可以耐受，与国内外大多数研究报道的结论相似［6-9］。1例双肺粟粒样播散转移患者在治疗第3天出现咯血，停药并处理后缓解，继续服用时未再出现咯血，难以断定是否属于药物的不良反应。

综上所述，相对支持治疗，厄洛替尼可使部分EGFR状态未知的晚期肺腺癌患者受益、有效延长患者生存时间，改善生活质量，且其不良反应轻微，患者依从性好。如能进行大规模的随机对照研究，进一步证实，值得在临床推广应用，为患者提供更多的治疗机会。当然，随着EGFR基因检测方法的不断完善、发展和推广，厄洛替尼在晚期NSCLC患者中更具选择性的个体化指导用药治疗将会使疗效更加突出。

［1］ 钱桂生.肺癌不同病理类型发病率的变化情况及原因［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2011，4(1):1-6.

［2］ Sharma SV，Bell DW，Settleman J，et al.Epidermal growthfactor receptormutations in lung cancer［J］.Nat Rev Cancer，2007，7(3): 169-181.

［3］ Grunwald V，Hidalgo M.Development of the epidermal growth factor receptor inhibitor OSI-774［J］.Semin Oncol，2003，30(3 Suppl 6): 23-31.

［4］ TetsuyaMitsudomi.Advances in target therapy for lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40(2):101-106.

［5］ 徐崇锐，林嘉颖，王震，等.性别与非小细胞肺癌患者吉非替尼疗效之间的关系［J］.中华医学杂志，2006，86(37):2606-2610.

［6］ 王孟昭，张晓彤，张新勇，等.厄罗替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析［J］.中国医学科学院学报，2010，32 (2):151-156.

［7］ 李瑞超，于世英.厄洛替尼二/三线治疗ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌的临床研究［J］.肿瘤防治研究，2009，36(4):325-327.

［8］ 黄逸生，杨衿记，黄玉娟，等.厄洛替尼二、三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.中国肺癌杂志，2009，12(5):412-416.

［9］ Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353(2):123-132.