丁昭珩(综述)，丁 罡(审校)

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科，上海202150)

丝氨酸/苏氨酸激酶Pim家族已发现3个成员: Pim-1、Pim-2和Pim-3，它们都包含一个被称为ATP锚的活化位点，属于钙/钙调蛋白调节激酶，在多细胞组织的进化过程中高度保守［1］。Pim-1基因最早是作为莫洛尼小鼠白血病病毒的前病毒插入点而被发现的。原癌基因Pim-1定位在第6号染色体长臂上(6p21.1～p21.31)，相对分子质量为34×103。其产物Pim-1蛋白激酶具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性［2］。Pim-1可抑制细胞凋亡，被认为与肿瘤的发生密切相关。Pim-1作为一种原癌基因，在白血病、淋巴瘤以及前列腺癌的形成过程中均发现Pim-1过度表达。

1 Pim-1基因与肿瘤的相关性

1.1 Pim-1基因与前列腺癌近年来，有研究者应用基因芯片检测前列腺癌组织和正常组织差异表达基因时发现Pim-1在前列腺癌中存在显著高表达。张彤等［3］采用免疫组织化学方法进行检测，结果显示Pim-1在前列腺癌中存在着明显的高表达，且其表达水平与前列腺癌的恶性程度和分级呈正相关，提示Pim-1可作为一种新的诊断前列腺癌的肿瘤标志物。采用RT-PCR分析Pim-1 mRNA表达，免疫组化检测组织标本中Pim-1蛋白的表达，结果发现其表达与前列腺癌的分期、分级和预后相关，提示Pim-1在前列腺癌发生、发展中发挥重要作用，可能成为前列腺癌诊断和预后判断的标志物［4］。He等［5］研究指出QRT-PCR检测Pim-1 mRNA的表达为前列腺癌的诊断提供了一个可靠的标准。翁迈等［2］研究亦证实前列腺癌组Pim-1的表达显著高于良性前列腺增生组及正常前列腺组，表明原癌基因Pim-1及其产物Pim-1蛋白激酶有可能在前列腺癌的发生、发展中发挥重要作用。Pim-1在前列腺癌中过度表达，并且Pim-1的过度表达与前列腺癌的等级和致瘤性转化密切相关［6］。Shah等［7］通过体外试验研究显示Pim-1激酶在细胞生存、增殖和分化中有着不同的生物学作用。在人体内，Pim-1常在正常细胞及变异细胞中同时表达。Pim-1激酶是在造血恶性肿瘤、前列腺癌肿瘤中的早期转化和肿瘤进展中表达的致癌基因，与淋巴瘤侵袭性亚族有关，是前列腺肿瘤预后不良的一个指标［8］。

1.2 Pim-1基因与肺癌 近年来Pim-1基因和肺癌间的关系亦有报道。Kim等［9］曾用基因型和单倍体分析对Pim-1基因多态性及肺癌发生风险间的相关性进行研究，发现 Pim-1基因的 T-C-T-C单倍体(1196 T＞C，IVS4+55 T＞C，IVS4+1416 T＞A和+3684 C＞A)可影响韩国人口中发生吸烟相关性肺癌的风险。有研究者选择312例韩国肺癌患者和257健康对照的基因组DNA对Pim-1基因的4个单核苷酸多态性位点(－1969 G/A，－766 T/C，2760 T/A、4115 C/A)进行分析，证实了Pim-1多态性和肺癌患者亚组显著增加风险之间的关系，提示Pim-1基因的T-C-T-C单倍体可影响韩国人口中发生吸烟相关性肺癌的风险［9］。Nasser等［10］指出Pim-1是在多数人类肿瘤中过表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，在淋巴瘤和白血病发病中发挥作用;在人类主要的肺癌细胞系中也呈上调状态。Pim-1通过促进细胞周期进展及抑制凋亡而引发肿瘤。分析显示，与配对的正常组织相比，Pim-1 mRNA水平在肺癌组织中显著上调，Pim-1在大多数肺癌细胞系中也表达增强。Zhang等［11］研究指出剔除Pim-1表达可大大降低肺腺癌H1299细胞的增殖率及其在软琼脂中的生长能力，数据显示Pim-1过度表达能通过影响细胞定位和p21基因的稳定性及促进细胞增殖而引发肿瘤。Warnecke-Eberz等［12］研究结果并非如此，在非小细胞肺癌中Pim-1 mRNA表达显著下调，其机制仍需进一步证实。Pim-1下调也发生在早期肺癌阶段，并与淋巴结转移相关。因此，Pim-1下调可能发生在淋巴侵袭的过程中，也可能仅是非小细胞肺癌淋巴进展的一个标志。

1.3 Pim-1基因与其他肿瘤 Pim-1是在各种人类肿瘤中过度表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，与淋巴瘤及白血病的发生密切相关。研究显示在大多数人类肿瘤与肿瘤细胞系中Pim-1是上调的［13-14］。Guo等［15］认为Pim可能在膀胱癌的发生与进展中发挥作用，它与膀胱癌细胞的生存和耐药性有关，Pim-1可能成为针对膀胱癌治疗的靶点。Beier等［16］研究指出，头颈鳞癌的不同等级及分期中Pim-1表达高频率与头颈部鳞癌上皮非新生物的缺失突出了Pim-1在头颈鳞癌分子过程中的作用。Hsi等［17］认为高Ki67(＞35%)在利妥昔单抗时代是侵袭性套细胞淋巴瘤的一种重要独立预后标志。Pim-1的表达提示预后差，其作为治疗靶点仍需要进一步研究。Warnecke-Eberz等［18］研究发现，Pim-1肿瘤基因的上调可能是胃癌的一种肿瘤标志物。Liu等［19］通过RT-PCR、免疫组织化学和原位杂交的方法对Pim-1的表达进行研究，结果表明食管癌组织中出现Pim-1 mRNA和蛋白表达水平较强，而正常食管组织中Pim-1 mRNA和蛋白水平为阴性或仅有弱表达。Pim-1的表达与组织学分级、临床分期和淋巴结转移相关，与年龄和性别无关。此外，采用Kaplan-Meier生存曲线分析的结果显示，高Pim-1 mRNA和蛋白表达的患者较低Pim-1表达者预后更差。研究结果表明，Pim-1可能作为分子标记用于预测患者的预后。田荣华等［20］采用免疫组织化学方法评估了53例初治原发性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的Pim-1表达，分析Pim-1的表达与化疗反应性和总生存率的关系。结果显示，Pim-1蛋白高表达与弥漫大B细胞淋巴瘤的负性预后相关，且其表达与非生发中心的表型相关。Pim-1蛋白高表达患者的3年总生存率和化疗完全缓解率均较低表达者低，差异有统计学意义。Pim-1和国际预后指数的多因素分析表明，Pim-1是总生存独立的预后因素。单因素Logistic回归分析表明，Pim-1的表达与化疗的完全缓解率呈负相关，表明在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中Pim-1的高表达可以作为临床预后不良的标志。

2 Pim-1基因与肿瘤的治疗

肺癌发生与多种信号旁路相关，酪氨酸激酶抑制剂和阻断丝氨酸/苏氨酸信号转导旁路的丝氨酸/苏氨酸抑制剂已作为抗肺癌的抗肿瘤药物投入使用。Hu等［21］报道 Pim-1特异性抗体可通过降低Pim-1水平，减少蛋白激酶B磷酸化并激活凋亡而抑制人类和鼠的肿瘤生长。在肿瘤模型中，Pim-1特异性抗体可极大地抑制联合免疫缺陷鼠体内人类前列腺癌细胞系DU145及C57BL/6的鼠体内鼠前列腺癌细胞TRAMP-C1的生长。Zhang等［22］研究指出，Pim-1的siRNA可极大地抑制Pim-1的表达。在体外，Pim-1基因的沉默导致不规则细胞形态，细胞增殖减弱以及细胞周期进展的抑制和凋亡的诱导。Pim-1在前列腺癌的发展中可能发挥重要作用，并可能成为前列腺癌治疗中的一个靶点。Li等［23］研究指出，针对Pim-1的siRNA介导的细胞凋亡与蛋白激酶B磷酸化的减少及裂解环caspase-3/caspase-9活动的增加密切相关。因此，对Pim-1的操纵是针对食管癌患者临床治疗分子治疗的一个潜在目标。Mumenthaler等［24］使用针对Pim家族成员的药物抑制剂(SGI-1776)来研究Pim激酶活性的调整是否会改变前列腺癌细胞的生存率及调整化疗耐药性。研究结果支持抑制Pim激酶以及化疗药物联合，通过针对化疗耐药性临床问题的靶点在前列腺癌治疗中发挥重要作用。Pim-1在白血病细胞系中表达，并与药物耐药性有关。Li等［25］探索针对Pim-1的单克隆抗体来治疗白血病可能为攻克药物耐药性提供一个新奇的对策。Chen等［26］研究证实主要的阴性Pim-1可降低胰腺癌细胞和HeLa异种移植物鼠模型中的致瘤性。研究表明Pim-1在体内的实体瘤形成中发挥特殊的作用，提示Pim-1可能成为癌症治疗的一个新目标。

3 结语

Pim-1为一个原癌基因，所编码的产物具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。Pim-1基因高表达可抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖并阻滞细胞分化成熟，在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用。在一些恶性肿瘤(如前列腺癌)中存在Pim-1高表达，在T、B细胞淋巴瘤和多种白血病中Pim-1也有显著高表达。Pim-1在细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤发生以及生长因子信号转导通路等许多生理病理过程中发挥重要作用。探讨Pim-1基因与肿瘤的相关性可以为临床上一些疾病的诊断、治疗以及预后指明方向。

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