刘 衡(综述)，戴天阳(审校)

(1.重钢总医院胸外科，重庆400000;2.泸州医学院附属医院胸外科，四川泸州646000)

低氧诱导因子1(hypoxia induced factor-1，HIF-1)是1992年由Semenza等［1］发现的一种氧依赖转录激活因子，通过与低氧反应元件结合，引发下游基因的转录。HIF-1通过控制血管生成来调节氧的运输能力，通过调控糖酵解作用来增强机体对低氧的耐受。肿瘤的生长和血管生成与HIF-1的表达紧密相关。随着对HIF-1在肺癌发生、发展中作用研究的逐渐深入，发现HIF-1在肺癌细胞组织中呈高表达，且HIF-1的表达与肺癌的生长、浸润、转移及预后密切相关。故采用HIF-1的抑制剂可能为肺癌的治疗提供一条新的有效途径。

1 HIF-1的结构特征

HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β(芳香烃受体核转移蛋白)两个亚单位组成的杂二聚体蛋白。HIF-1α是氧调节蛋白，为HIF-1所独有。人类HIF-1α基因定位于第14号染色体(14q21～q24)，cDNA全长3720 bp，编码826个氨基酸。在HIF-1α位于401～603区域，有一个氧依赖降解区(oxygen-dependent degradation domain，ODDD)，当环境氧的浓度＞5%时，通过激活泛素-蛋白酶体途径，作用于HIF-1α的ODDD区，使其迅速降解，半衰期＜5 min。如果截去ODDD区，可以使HIF-1α在有氧状态下保持稳定，并且仍具备与已知的芳香烃受体核转移蛋白形成二聚体及与DNA结合的能力，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性［2］。

2 HIF-1的基因调控

在缺氧或不缺氧的条件下，丝裂原活化蛋白激酶能增加 HIF-1的转录活动。Gradin等［3］研究表明，HIF-1转录活动调节的信号转导主要通过丝裂原活化蛋白激酶通路完成。有研究［4］发现，低氧可以抑制脯胺酰-4-羟化酶活性，稳定HIF-1α，使其进入核内与HIF-1β形成异二聚体，促进靶基因的转录增强。……