蒋晓栋，吴永健，俞梦越，裴汉军，蔡 松

2型糖尿病（T2DM）发病率在我国逐年上升，2008年中国居民调查数据显示，20岁以上成年人糖尿病（DM）患病率为9.7%，到目前患病人数估计已接近1亿。而DM患者发生严重心血管事件［急性冠脉综合征（ACS）、心力衰竭（CHF）等］的危险性是非DM患者的2倍～4倍，病情较后者更严重，预后更差。近年来国内外大量研究［1-3］显示，血浆大内皮素（Big ET-1）是慢性心力衰竭患者病死率强烈的独立预后因素，而血浆N末端脑钠肽（NT-pro BNP）是诊断心力衰竭和评价心脏功能的最佳指标。但对于Big ET-1和NT-pro BNP在不同类型ACS患者，特别是合并T2DM中的临床意义及相关性研究很少。因此，本研究旨在探讨老年ACS合并T2DM患者血浆Big ET-1、NT-pro BNP、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与冠状动脉病变程度的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年3月—2010年3月在北京阜外医院确诊冠心病的患者，且年龄＞60岁，ACS合并2型糖尿病患者及非糖尿病患者各60例，每组根据冠状动脉病变程度又分为急性心肌梗死（AMI）亚组和不稳定心绞痛（UAP）亚组，各30例。其中DM-AMI亚组男20例，女10例，年龄60岁～79岁（68岁±6岁）；DM-UAP亚组男22例，女8例，年龄60岁～80岁（67岁±6岁）；UDM-AMI亚组男22例，女8例，年龄60岁～79岁（67岁±6岁）；UDM-UAP亚组男21例，女9例，年龄60岁～78岁（67岁±6岁）。各组在年龄、性别、吸烟史、既往高血压、高脂血症、冠心病家族史方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。2型糖尿病诊断均符合1999年 WHO诊断标准：空腹血糖≥7.0mmol／L和／或餐后2h血糖≥11.1mmol／L。并排除因AMI引起的应激状态下一过性血糖升高。UAP及AMI诊断符合中华医学会心血管分会制定的诊断标准［4，5］。所有患者排除纽约心功能分级Ⅲ级～Ⅳ级或心源性休克；陈旧性心肌梗死、冠状动脉支架术后及冠状动脉搭桥术后；有急、慢性感染证据，慢性结缔组织病及瓣膜病；近期手术、创伤，肿瘤等。

1.2 研究方法

1.2.1 血标本的采集及临床指标的测定 所有研究对象均于入院后进行年龄、性别、吸烟、高血压、高脂血症、家族史等临床资料的调查。并于冠脉造影前清晨空腹留取静脉血，置入含有ENTA-Na2抗凝剂管中，2h内离心（3 000r／min，10min）分离血浆，如当天不能检测，样品立即置-20℃保存，2d内用奥地利Biomedical公司生产的ELISA试剂盒和美国BIO-Tek，ELx 800型全自动酶标仪检测血浆Big ET-l和NT-pro BNP浓度，采用乳胶增强免疫比浊法测定hs-CRP，严格按说明书操作。

1.2.2 冠状动脉造影（CAG） 冠脉造影采用Judkins法穿刺右侧桡动脉或股动脉进行，选择多体位左、右冠状动脉造影，同步电影记录影像，由两名有经验的心内科医师目测法分析管腔直径狭窄程度。冠状动脉病变血管指冠脉狭窄≥50%，对左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和右冠状动脉（RCA）进行分段分析评价，主要分支病变归入其所属的主支统计，依照病变动脉受累的数目，分为单支、双支和三支以上（含三支）病变，并根据其狭窄程度分为轻度（50%～74%）、中度（75%～90%）、重度（9l%～99%）和完全闭塞（100%）；弥漫性血管病变符合下列情况之一者：①病变长度≥20mm；②1支血管多处病变；③血管全程或大部分纤细僵硬或明显呈松散弹簧状。

1.3 统计学处理 采用SPSS11.5统计软件。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；多组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 各亚组血浆big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比较 DMAMI和 NDM-AMI亚 组 的 血 浆 NT-pro BNP、hs-CRP显著高于DM-UAP和NDM-UAP亚组（P＜0．0 1或P＜0.001）；DM-AMI和DM-UAP亚组的血浆big ET-1高于NDM-AMI和NDM-UAP亚组，其中DM-UAP亚组和NDMUAP亚组差异最大（F=0．46，P=0.08），但无统计学意义。详见表1。

表1 各亚组血浆big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比较（x±s）

2.2 各亚组患者的冠脉造影结果比较 DM-AMI和DM-UAP亚组在病变累计左主干、前降支、回旋支及右冠状动脉方面与NDM-AMI和NDM-UAP亚组无统计学意义，而DM-AMI和DM-UAP亚组在冠脉重度狭窄和弥漫病变方面显著重于NDM-AMI和NDM-UAP亚组（P＜0.01）；DM-UAP亚组在冠脉病变累及三支以上（含三支）与NDM-UAP亚组有统计学意义（P＜0.01）。详见表2。

表2 各亚组患者的冠脉造影结果比较例

3 讨 论

冠心病的发病进程就是冠状动脉狭窄而引起心肌缺血、缺氧、继而坏死的过程，这是一个复杂的、多种因素参与的病理过程。糖尿病和冠心病有一共同基础，即胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高胰岛素血症可通过促进脂质合成及刺激平滑肌细胞增殖，加速动脉粥样硬化的发生、发展。而胰岛素抵抗可导致机体的异常代谢状态，表现为长期的高血糖与血脂代谢异常。这些心血管危险因素通过损伤血管内皮、激活炎症反应及诱导血栓形成等，加剧了冠脉粥样斑块的形成和恶化，引起ACS的发生。

内皮素（endothelin，ET）是由血管内皮细胞合成和释放的血 管活性肽，由2 1个氨基酸组成，有3种异构体，即ET-1、ET-2和ET-3。对于心血管起主要作用的是ET-1，体外试验表明ET-1的缩血管作用比血管紧张素Ⅱ强10倍，是目前所知的最强的血管收缩因子。ET-1是机体缺血、缺氧情况下产生的一种内源性致损伤因子，在多种疾病如AMI、动脉粥样硬化、糖尿病、肺动脉高压及CHF中，它的水平可升高［7］。

ET-1循环浓度低、血浆半衰期短（大约1.5min），测定血浆ET-l浓度有困难。但ET-1的生物学前体，Big ET-1是一个稳定的肽，它在血浆中的半衰期是30min，作为一种循环标志物具有更高的敏感性。本研究结果显示，老年ACS合并T2DM组和非糖尿病组血浆big ET-1均明显高于正常值，且T2DM组＞非糖尿病组，其中DM-UAP亚组＞NDM-UAP亚组（F=0．46，P=0.08），虽然数据没有显著差异，但可以帮助判断冠脉病变程度及预后。本研究样本量小，大样本的研究可能会得出阳性结果。

BNP是继心钠素后发现的一种心脏利钠肽。主要由心室分泌，具有利钠、利尿、舒张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统等多项生理功能，与心血管疾病的关系十分密切。NT-proBNP是BNP激素原分裂后的N端片段，血浆中NT-proBNP浓度高，半衰期长，易检测，与BNP一样可用于评价心脏功能。在心力衰竭、心肌肥厚等病理状态下血浆BNP升高是疾病严重程度的标志。近期研究发现，心肌缺血是引起BNP升高的另一重要因素［8］。Jemberg等［9］发现非ST段抬高的胸痛患者中，BNP水平与远期病死率强烈相关，更重要的是BNP水平可以预测肌钙蛋白I（cTnI）阴性患者的病死率及心肌梗死事件。

Sabatine等［10］在非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛中对cTnI、CRP及BNP在危险分层中的价值进行了研究，发现这三项均不升高者，30d内死亡风险为1%，而仅有1项升高者为2.1%，有2项、3项同时升高者，死亡风险则升高至5.7%和13%，并且组间有统计学意义，说明了多项标志物同时检测，更能反映其危险程度及远近期预后，也同时说明当BNP升高和炎症反应存在时，便存在通过血运重建而使病变可逆的条件。NT-pro BNP检测为评估ACS患者预后提供了有力工具。无论是单独使用BNP，还是联合其他血清标志物，都为ACS患者的预后和危险分层提供了很有价值的信息。

CRP是一种由肝脏合成的急性时相蛋白，能激活补体系统，参与炎症反应，是一种经典的炎症标记物。炎症是动脉粥样硬化过程中的重要环节，作为急性炎症标志物的CRP与冠状动脉的急性损伤、病情发展有密切关系。CRP水平的升高与心血管危险性呈正相关。而心肌获得再灌注或实施冠状动脉重建术则能限制炎症的进程使CRP降低，故对ACS患者CRP水平的动态监测有助于评价病情。本研究中DM-AMI和NDM-AMI亚组血浆NT-pro BNP、hs-CRP显著高于DM-UAP和UDMUAP亚组（P＜0．01或P＜0.001）。说明血浆 NT-pro BNP、hs-CRP水平与ACS病变严重程度呈正相关，符合国内外相关报道［11，12］。

糖尿病患者的冠心病起病可能较隐匿，无症状心绞痛发生率高，一旦被发现，冠状动脉病变可能已经相当严重。即使接受PCI治疗，术后血管再狭窄的发生率高。本研究中DM-AMI和DM-UAP亚组在冠脉重度狭窄和弥漫病变方面显著重于NDM-AMI和 NDM-UAP亚组（P＜0.01）。与众多研究相符［13］。在临床工作中，应考虑到合并T2DM的ACS病变的严重程度及其复杂性。近年的研究表明，对糖尿病患者多种心血管危险因素的长期控制可以降低发生急性心肌梗死事件危险，是改善其预后的有效措施。

综上所述，老年ACS合并T2DM患者血浆Big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP可能参与以上疾病发生、发展过程，可作为临床分析判断病情、预后及疗效评价的指标。

［1］ Jarolim P.Serum biomarkers for heart failure［J］.Cardiovasc Pathol，2006，15：144-149.

［2］ Van Beneden R，Gurne O，Selvais PL，et al.Superity of big endothelin-1over natriuretic peptides in predicting survival in severe congestive heart failure：A 7-years follow up study［J］.J Card Fail，2004，10；490-495.

［3］ 汪芳，李卫，黄洁，等.血浆N末端原脑利尿肽水平对慢性心力衰竭患者长期预后的预测价值［J］.中华心血管病杂志，2006，34：28-32.

［4］ 中华医学会心血管病分会.不稳定心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志，2000，28（6）：409-412.

［5］ 中华医学会心血管病分会.急性心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2001，29（12）：710-725.

［6］ Yanagisawa M，Kurihara H，Kimura S，et al.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells［J］.Nature，1988，332：41l-415.

［7］ Monge JC.Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease：Is endothelin the best one［J］.J Cardiovasc Pharmacol，1998，32（suppl 2）：S36-S42.

［8］ Bassan R，Potsch A，Maisel A，et al.B-type natriuretic peptide：Novel early blood marker of acute myocardial infarction in patient with chest pain and no ST-segment elevation［J］.Eur Heart J，2005，26（3）：234-240.

［9］ Jemberg T，Stridsberg M，Venge P，et al.N-terminal probrain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain no ST-segment elevation［J］.J Am Coll Cardiol，2002，40（13）：437-445.

［10］ Sabatine MS，Moow DA，De Lemos JA，et al.Mu himarker approach to risk stratification in non-ST relevation acute coronary syndromes：Simultaneous assessment of troponin I，C reactive protein，and Btype natriuretic peptide［J］.Circulation，2002，105（15）：1760-1763.

［11］ Hoffmeister HM，Ehlers R，Buttcher E，et al.Relationship between minor myocardial damage and in flammatory acute-phase reaction in acute coronary syndromes［J］.J Thromb Thrombolysis，2003，15（1）：33-39.

［12］ 张春玲，康金锁，从祥凤，等.冠心病患者血浆大内皮素水平与N末端脑钠肽及心功能关系的研究［J］.中华检验医学杂志，2007，30：520-523.

［13］ 陈明，高炜，朱国英，等.冠心病合并非胰岛素依赖型糖尿病患者冠状动脉造影特点［J］.中华内科杂志，1999，38：27-29.