法舒地尔治疗缺血性脑卒中的系统评价

2012-11-22冯治国何润源侯玉立

中西医结合心脑血管病杂志 2012年4期

冯治国，何润源，侯玉立

缺血性脑卒中是神经系统的常见病、多发病，其高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点使其成为世界范围内危害极大、亟待攻克的一种疾病。但迄今为止，除重组组织型纤溶酶原激活物（r-tPA）、阿司匹林被世界各国的指南［1，2］作为Ⅰ类建议，A级证据推荐外，其治疗上尚缺乏公认的有充分证据证明能普遍应用而且特别有效的药物。

随着细胞生物学与分子生物学的发展，Rho激酶抑制剂作为新的神经保护剂对急性缺血性脑损害的神经保护和治疗作用引起了世界广泛的关注。盐酸法舒地尔是唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂，关于其对缺血性脑卒中的治疗，疗效评价不一。付秀娟等［3］收集了2009年11月以前的相关研究，对法舒地尔治疗急性脑梗死进行了Meta分析，显示法舒地尔能改善急性脑梗死患者神经功能缺损。为了更进一步了解法舒地尔的疗效和分析新发表的研究结果，本研究采用循证医学最成熟可靠的方法——Cochrane系统评价的方法，尽可能收集全世界关于法舒地尔对缺血性脑卒中治疗的研究，对其疗效进行客观评价，为其临床合理应用和指南制定提供循证医学的有力证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象缺血性脑卒中患者，年龄、性别、种族不限。缺血性脑卒中的诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准［4］，或符合 WHO卒中诊断标准［5］，并经CT和／或磁共振成像（MRI）排除脑出血的患者。

1.1.3 干预措施试验组所有缺血性脑卒中患者均使用法舒地尔，包括：法舒地尔与安慰剂对照（两组其他治疗一致）；法舒地尔+其他治疗与其他治疗对照；法舒地尔+其他治疗与阳性药物对照+其他治疗对照。其他治疗为除法舒地尔外的任何其他药物和非药物治疗，试验组与对照组所用的其他治疗应该一致。对治疗开始时间、剂量、疗程、给药途径不作限制。

1.1.4 结局指标凡采用下列一项或两项疗效判定指标的试验均被纳入：病死率；残疾率。

1.2 检索策略计算机检索Cochrane协作网临床对照试验中心注册数据库（CENTRAL，2011年第4期）、Medline（1950年1月—2011年11月）、Embase（1980年1月—2011年11月）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年1月—2011年11月）、中国期刊全文数据库（CNKI，1979年1月—2011年11月）、中文科技期刊全文数据库（VIP，1989年1月—2011年11月）、万方数据库（1982年1月—2011年11月）、世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）、中国临床试验注册中心（ChiCTR）等，手工检索《中华神经科杂志》、《中风与神经疾病杂志》等十余种相关杂志。

1.3 文献筛选、质量评价与数据提取用文献管理软件整理并排除重复文献，通过阅读文题和摘要排除明显不相关的研究，再精读全文进一步筛检出符合纳入标准的文献。使用统一制定的资料提取表格提取相关数据，并按照Cochrane Handbook 5.0.2推荐的“偏倚风险评估”工具进行方法学质量评价（包括随机分配方案、分配方案的隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源六方面）［6］。文献筛选、质量评价与数据提取均由两名研究者独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决；若数据缺失，通过与文献作者联系获取相关信息。

1.4 统计学处理采用Cochrane协作网提供的Revman5.0.25软件进行统计分析。首先根据不同资料类型确定效应量，通常分类资料使用相对危险度（RR）和95%CI表示效应量大小，定量资料用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI表示效应量大小。然后进行异质性分析，常见的异质性可分为临床异质性、统计学异质性和方法学异质性。若研究间存在临床异质性，则分别进行描述。采用卡方检验估计是否存在统计学异质性，I2统计量评价其异质性大小。若异质性无统计学差异（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之使用随机效应模型进行Meta分析，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因。

2 结果

2.1 纳入研究特征最终纳入符合标准的RCT文献24篇［7-30］。24个研究共纳入2 364例患者。其中试验组1 200例，对照组1 164例。包括2个安慰剂对照试验［7，26］，11个阴性对照试验和11个阳性对照试验，试验组均使用法舒地尔注射液30mg或60mg静脉输注，对照组除了安慰剂、阴性（空白）对照、阳性对照外，所用的其他治疗同试验组一致。24个研究中，1个研究［11］提供了随访期内的死亡人数；23个研究报道了随访期内的残疾率指标，其中6个研究［7-9，13，27，29］采用改良 Rankin量表（MRS），17个研究［10，12，14-26，28，30］采用日常生活活动能力量表巴氏指数（BI）。

2.2 纳入研究质量评价 24个研究中，1个安慰剂对照研究［7］描述了随机分组的方法、进行了分配隐藏和采用双盲评价疗效，质量较高；2个研究［8，27］报道了采用投掷硬币法进行随机分组和采用双盲评价疗效，未报道是否实施分配隐藏；2个研究［20，22］报道了采用随机数字表法进行随机分组，未报道是否实施分配隐藏和盲法；其余研究虽描述采用随机对照试验，但未描述具体随机分组的方法、是否实施分配隐藏和是否采用盲法评价疗效，经对原作者信件调查，无反馈结果。所有研究均提供了治疗组和对照组基线资料（性别、平均年龄、入组时神经功能缺损程度），两组差异均无统计学意义。

2.3 疗效分析

2.3.1 病死率 24个研究中仅刘平［11］的研究提供了随访期（≥3个月）末死亡病例数，研究结果显示，与对照组比较，法舒地尔组随访3个月病死率的差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.07，15.30）］。

2.3.2 残疾率 1个安慰剂对照研究［7］采用MRS评分评价残疾改善有效率，提示法舒地尔组残疾改善有效率与对照组比较差异有统计学意义［RR=1.29，95%CI（1.10，1.52），P=0.002］，法舒地尔组残疾改善有效率优于对照组。2个阴性（空白）对照研究［13，29］采用 MRS评分评价残疾改善有效率，Meta分析显示各研究间无统计学异质性（P=0.99，I2=0），故采用固定效应模型合并效应量［RR=1.35，95%CI（1.16，1.57），P=0.000 1］，结果显示两组残疾改善有效率差异有统计学意义，法舒地尔组残疾改善有效率优于对照组（见图1）。3个阳性对照研究［8，9，27］采用 MRS评分评价残疾改善有效率，Meta分析显示各研究间无统计学异质性（P=0.46，I2=0），故采用固定效应模型合并效应量［RR=1.18，95%CI（1.03，1.34），P=0.01］，结果显示两组残疾改善有效率差异有统计学意义，法舒地尔组残疾改善有效率优于对照组（见图2）。

图1 采用MRS评分评价治疗末残疾功能改善有效率的Meta分析（阴性对照组）

图2 采用MRS评分评价治疗末残疾功能改善有效率的Meta分析（阳性对照组）

1个安慰剂对照研究［26］采用Barthel Index（BI）评分评价患者日常生活能力状态，提示法舒地尔组BI评分与对照组比较差异有统计学意义（MD=5.60，P＜0.000 01），法舒地尔组患者日常生活能力状态优于对照组。10个阴性（空白）对照研究［12，15，16，18-20，22-24，28］采用 BI评分评价患者日常生活能力状态，Meta分析显示各研究间无统计学异质性（P=0．06，I2=45%），故采用固定效应模型合并效应量［MD=14.67，95%CI（12.80，16.55），P＜0.000 01］，结果显示两组患者日常生活能力状态差异有统计学意义，法舒地尔组患者日常生活能力状态优于对照

组（见图3）。6个阳性对照研究［10，14，17，21，25，30］采用 BI评分评价患者日常生活能力状态，Meta分析显示各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用随机效应模型合并效应量［MD=14.18，95%CI（8.82，19.55），P＜0.000 01］，结果显示两组患者日常生活能力状态差异有统计学意义，法舒地尔组患者日常生活能力状态优于对照组（见图4）。对异质性大、采用BI评分的这6个阳性对照研究进行不同剂量和不同疗程的亚组分析，未能发现差异。

图3 采用BI评分评价患者日常生活能力状态的Meta分析（阴性对照组）

图4 采用BI评分评价患者日常生活能力状态的Meta分析（阳性对照组）

3 讨论

本研究共纳入24篇文献，均为随机对照试验。仅有一篇多中心安慰剂对照研究［7］的方法学质量较高，同时描述了随机分组的方法、分配隐藏的方法和采用双盲评价疗效，故结果较为可靠。其余仅4个研究［8，20，22，27］描述了具体的随机分组的方法，2个研究［8，27］采用双盲评价疗效，其余的均未描述具体随机分组的方法、是否实施分配隐藏和是否采用盲法评价疗效。因此，纳入的研究大部分质量不高，可能存在选择性偏倚、测量性偏倚和实施偏倚，影响了结论的可靠性，研究的方法学质量有待进一步提高。真正的随机分组与盲法是高质量研究的关键，从纳入的文献看，国内的临床研究对这两点没有足够的重视。纳入文献包括英文1篇［7］，为日本研究；其余［8-30］均为中文文献，为我国研究；没有查找到欧美国家相关文献报道，存在发表偏倚可能性大。所以，本研究结果相对亚洲人种的治疗而言，可能有一定代表性。

在缺血性脑卒中的临床试验中，病死率和残疾率是主要的疗效判定指标［31］。本研究中仅1个研究［11］提供了随访3个月的死亡病例数，结果显示，对患者死亡率的影响与对照组比较，差异无统计学意义。在治疗与随访期末（14d至3个月），对残疾率进行判定，6个研究采用MRS评分评价残疾改善有效率，17个研究采用BI评分评价患者日常生活能力状态，法舒地尔可以明显改善患者MRS及BI评分情况，与对照组比较差异有统计学意义，提示法舒地尔能减轻残疾功能状态，有效改善患者的日常生活能力状态。采用MRS评分评价残疾改善有效率的研究同质性好（I2=0），且其中包含1个多中心安慰剂对照研究［7］的方法学质量较高，实施了随机、分组隐藏和双盲，2个研究［8，27］描述了随机分组情况和采用双盲评价疗效，故结果较为可靠。

综上所述，基于当前证据，法舒地尔能有效改善残疾功能状态，提高患者的日常生活能力，但其对远期（3个月～6个月）死亡和残疾的疗效尚需进一步研究。我们期待开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验，能够报道长期随访指标，充分和规范报道不良反应，以获得更为科学可靠的证据。

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