房 敏 李 伟

南京中医药大学，江苏南京 210029

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪合成工艺改进

房 敏 李 伟

南京中医药大学，江苏南京 210029

目的 优化2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺。 方法 以川芎嗪为原料，在冰乙酸条件下经过30%H2O2氧化后，采用液态加料法与醋酐酯化反应得到目标产物；以高效液相色谱法，进行目标产物与对照品吸收峰峰面积的对比来计算产率，并考察反应温度和时间对酯化反应产率的影响。结果改进了合成工艺，简化了操作，总产率提高到69.12%。 结论 改进后的工艺切实可行，可操作性好，更适合工业化生产。

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪；液态加料法；合成；工艺改进

2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪是合成 2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪的重要中间体[1-5]，其化学合成路线：采用川芎嗪为原料，在冰乙酸条件下经过H2O2氧化，浓缩，碱性条件下得 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体粗品，经乙酸乙酯重结晶后，再将 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪固体分批加入乙酸酐溶液体系中酯化得到目标化合物[6]。由于该法酯化反应时放热剧烈，容易发生爆沸现象，所采用的固态加料法使上述现象在工业生产中更加难以控制，且N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪粗品重结晶不仅消耗更多的能源且操作麻烦，因此本实验参考上述路线改用液态加料法[7]，即将N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪的反应浓缩液溶于适量的冰乙酸中，再将乙酸酐溶液缓慢地加入N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪体系中反应，并且研究了液态加料法时酯化反应的最佳反应温度及时间，提高了目标产物产率。

1 仪器与试药

Alliance 2695高效液相色谱仪（包括PDA 996紫外检测器及Empower色谱工作站，美国Waters公司）。

无水川芎嗪（山东滕州悟通香料有限责任公司，批号：990609002）；H2O2、冰醋酸（南京化学试剂有限公司）；乙酸酐（上海凌峰化学试剂有限公司；批号：20100112）。

2 方法与结果

2.1 N，N-二氧四甲基吡嗪的合成

将无水川芎嗪（40.13 g，0.30 mol）、冰醋酸（75 mL）和质量浓度为 30%H2O2（120 mL，1.19 mol）的混合物于 98℃加热反应12 h，冷却至室温，0.065 MPa减压浓缩，得浓缩液65 mL，其中 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲吡嗪的量为 47.26 g，产率为93.75%。

2.2 2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成

将 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪浓缩液（38.17 g，0.23 mol）加入230 mL冰醋酸中，置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入230 mL醋酐，90℃反应14 h，减压蒸除过量的醋酐得残留物87.58 g，产率为69.12%。

2.3 反应时间、温度对酯化反应的影响

取 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪 16.8 g（0.10 mol）加入100 mL冰醋酸中，并置于圆底烧瓶中加热，缓慢加入乙酸酐100 mL，在不同反应温度下进行反应，其目标物不同时间下的产率（%）见表1及图1。

从表1、图1可以看出，一定反应时间内，随着反应温度的升高，反应速度加快；在各反应温度下，反应随时间延长，反应产率趋于平衡，故应用液态加料法酯化反应温度90℃，时间14 h时较佳。

3 讨论

本实验采用冰乙酸溶解 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪后，滴加乙酸酐溶液的液体加料方法，使反应在均相体系中进行，并考察反应温度、时间对化合物产率的影响确定了2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪的合成工艺路线，克服了固体加料集中、易发生爆沸、工业化不易控制的弊端，缩减了 N，N-二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪重结晶处理步骤，提高了收率，且原料易得，适合工业化生产。

图1 反应时间、温度对酯化反应的影响

表1 反应时间、温度对酯化反应产率的影响（%）

[1]刘峥.Liguzinediol先导物和发现及正性肌力活性研究[D].南京：南京中医药大学，2009.

[2]刘峥，周淑媛，李伟，等.Liguzinediol对正常大鼠离体心脏的正性肌力作用[J].中国新药与临床杂志，2009，28（4）：293-296.

[3]单晨啸，李伟，文红梅，等.UPLC法测定大鼠血浆中Liguzinediol浓度以及动力学研究[J].中国药理学通报，2011，27（5）：709-712.

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[5]刘峥，卞慧敏，陈龙，等.Liguzinediol对正常大鼠心脏血流动力学的影响[J].2009，44（15）：1155-1158.

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[7]顾豪辉.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成及工艺优化[D].天津：天津大学，2007.

Synthesis and process improvement of 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine

FANG Min LI Wei
Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210029,China

Objective To synthesize 2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine and to optimize technical conditions.Methods Tetramethylpyrazine and 30%hydrogen peroxide were reacted in glacial acetic acid to yield N,N-dioxotetramethylpyrazine,then heated and esterified to get target product.The yield was monitored by comparing peak area of target product with reference substance in HPLC.The reaction temperature and time were investigated by the method of liquid feeding.Results The synthetic process was improved,the operation was simplified and the overall yield was increased to 69.12%.Conclusion The improved synthetic process is practicable and suitable for large-scale manufacture.

2,5-diacetoxymethyl-3,6-dimethylpyrazine;Liquid feeding;Synthesis;Process improvement

TQ460.31

A

1673-7210（2012）03（a）-0109-02

国家自然科学基金资助项目（项目编号：81072542）；江苏省自然科学基金资助项目（项目编号：BK2011077）。

房敏（1987-），女，中药化学专业硕士研究生。

李伟，男，博士，教授，博士生导师，主要从事天然药物化学的研究。

2011-11-11 本文编辑：卫 轲）