杨文智，王芳，李海鹰，张亚静，李月龙

（河北大学 药学院，河北 保定 071002）

环糊精诺氟沙星片剂的制备及溶出度考察

杨文智，王芳，李海鹰，张亚静，李月龙

（河北大学 药学院，河北 保定 071002）

采用正交实验优化诺氟沙星片剂的制备条件，获得最佳处方：淀粉为填充剂，质量分数为5%的羧甲基淀粉钠（CMS－Na）为崩解剂，1%的滑石粉为润滑剂，10%的淀粉浆为黏合剂．为增大诺氟沙星药物的溶出，采用研磨法制备β－环糊精诺氟沙星包合物，经湿法制粒压片工艺制备环糊精诺氟沙星片剂．环糊精诺氟沙星片的片重差异、脆碎度和崩解时限均符合2010版中国药典要求，其中诺氟沙星的溶出度得到有效改善，解决了诺氟沙星片剂对照组的主药溶出度低的问题．采用优化处方和制备工艺，制备环糊精诺氟沙星片，可改善难溶性诺氟沙星药物的溶出度且工艺简单易行．

诺氟沙星；环糊精；湿法制粒压片；溶出度

1 实验材料

紫外可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司，型号：UV－8500）；智能药物溶出仪（天津大学无线电厂，型号：D－800L）；智能崩解仪（天津大学精密仪器厂，型号：ZB－1C）；脆碎度测试仪（天津市光学仪器厂，型号：CS－2）；水分快速测定仪（深圳冠亚电子，型号：SFY－20）；单冲压片机（上海天翔－健台制药机械有限公司，型号：TDP－5）；精密p H计（上海精密科学仪器有限公司，型号：p HS－3C）．

诺氟沙星，浙江省江南制药厂；药用淀粉、微晶纤维、β－环糊精、预胶化淀粉、滑石粉、羧甲基淀粉钠（CMS－Na）、可溶性淀粉均为安徽山河药用辅料有限公司生产；糊精，陕西奥克化工有限公司；糖粉，天津市美琳工贸有限公司；其余药品试剂为分析纯．

2 结果与讨论

2．1 素片的制备工艺

取过180μm筛的处方量稀释剂与崩解剂细粉，采用等量递加法混合均匀，加入适量的黏合剂制软材．软材经2 200μm筛制湿粒，60℃干燥至水分质量分数为1%～2%后，2 200μm筛整粒，称干颗粒重量，加入干颗粒质量分数为1%的滑石粉作为润滑剂，混合均匀，调节压片机，压制片重200 mg的空白片，按照2010版药典检查其片重差异、脆碎度和崩解时限．

2．2 素片处方的优化

实验选取片剂处方组成的主要影响因素稀释剂、黏合剂（淀粉浆）和崩解剂（羧甲基淀粉钠）为考察的3个因素，按正交表L9（34）进行正交实验，保证素片的片重差异和脆碎度合格情况下，以崩解时间为主要评价指标，优化素片处方，各因素水平见表1，正交实验结果和分析见表2和表3．

表1 因素水平Tab．1 Factors and levels schedule

表2 正交实验结果分析Tab．2 Results of orthogonal test method

表3 方差分析Tab．3 Variance analysis

由表2、表3可知，影响片剂崩解时间的因素中，A有显著性，B，C无显著性，3个因素对片剂崩解时间的影响程度大小顺序为A＞C＞B，极差分析表明A1＞A3＞A2，选择崩解最短时间和考虑片剂制备成本，确定最佳处方组合为A2B1C2，即药用淀粉为稀释剂，质量分数为5%羧甲基淀粉钠为崩解剂，质量分数为10%的淀粉浆为黏合剂，质量分数为1%滑石粉为润滑剂．

2．3 环糊精诺氟沙星及诺氟沙星片剂的制备

表4β－环糊精诺氟沙星及诺氟沙星片剂处方组成Tab．4 Ingredients and excipients of tablets

50 mg规格β－环糊精诺氟沙星片剂制备工艺：取诺氟沙星原料药10 g和β－环糊精10 g加入研钵，研磨搅拌20 min，等量递加法加入处方量的羧甲基淀粉钠与淀粉，混合均匀，加入质量分数为10%的淀粉浆适量制软材，2 200μm筛制粒，60℃干燥，控制干颗粒水的质量分数在1%～2%，停止干燥，2 200μm筛整粒，加入干颗粒的滑石粉质量分数为1%为润滑剂，混合均匀，调节压片机，压制片重为200 mg环糊精诺氟沙星片剂，每片含诺氟沙星50 mg．处方中主辅料均为过180μm筛的细粉；煮浆法制成质量分数为10%的淀粉浆，冷却至室温，备用．

50 mg规格诺氟沙星片剂制备除不加β－环糊精，其余工艺同环糊精诺氟沙星片剂．

2．4β－环糊精诺氟沙星片剂的质量检查

片重差异的检查：依中国药典（2010版）附录ⅠA片剂项下重量差异进行检查，结果见表5．

脆碎度的检查：依中国药典（2010版）附录XG片剂脆碎度检查法进行检查，结果见表5．

崩解时限检查：以1 000 m L 0．1 mol／L盐酸为释放介质，依中国药典（2010版）附录ⅩA检查β－环糊精诺氟沙星片剂的崩解时限，结果见表5．

表5β－环糊精诺氟沙星片剂的质量检测Tab．5 Quality controlled results ofβ－cyclodextrin norfloxacin tablets

2010版中国药典的规定，小于0．30 g的普通片剂，其片剂重量差异限度控制在7．5%以内；脆碎度低于1%；崩解时限控制在15 min内．由表5可知：研磨后经湿法制粒压片制备的环糊精诺氟沙星片剂，其片重差异、脆碎度及崩解时限符合2010版中国药典的规定．

2．5 体外释放曲线的绘制

按2010版中国药典中桨法测定片剂的释放曲线，以新配的900 m L 0．1 mol／L盐酸溶液为溶出介质，转速为100 r／min．分别在0，5，10，20，30，40，50和60 min取释放介质适量并补加（37±0．5）℃的等体积0．1 mol／L盐酸溶液，过滤，取续滤液，于277 nm处测定释放液吸光度，按照2．7．2项下诺氟沙星标准曲线，计算不同时间点释放出诺氟沙星药物浓度，绘制诺氟沙星释放度与时间关系曲线，见图1．

图1β－环糊精诺氟沙星和诺氟沙星片剂的释放度比较Fig．1 Comparison of release between the samples

2010版药典中收载的口服诺氟沙星剂型仅有胶囊剂，其溶出限度为30 min溶出标示量的75%．作为固体制剂通常认为胶囊剂溶出快于片剂，本文设计的诺氟沙星片剂需达到2010版中国药典规定的胶囊剂溶出要求．由图1可知：β－环糊精诺氟沙星片剂30 min溶出度达到81．7%，超过诺氟沙星胶囊剂，这说明加入β－环糊精能明显提高诺氟沙星片剂的溶出度；而未加β－环糊精的诺氟沙星片剂溶出度相对较低，对照的诺氟沙星片剂30 min溶出度达到69．5%．

环糊精属于淀粉衍生物，是淀粉经过环糊精糖基转移酶的酶解得到的一类环状寡聚糖．实验表明：环糊精部分替代淀粉稀释剂，对片剂压制成型及质量检测影响不大．

文献报道采用研磨法成功制备难溶性氯化血红素β－环糊精包合物［16］；采用不同包合方法制备难溶性胺碘酮药物与β－环糊精包合物并考察胺碘酮的溶出，改善药物溶出能力强弱顺序依次为喷雾干燥法、冷冻干燥法、共沉淀法和研磨法，但从工艺和成本预算上考虑，研磨法最为简单、方便且经济［17］．笔者采用研磨法制备诺氟沙星β－环糊精包合物，等量递加法混合主辅料，未增加新的工艺流程，工艺设计便于湿法制粒压片且有效改善诺氟沙星溶出．本制备工艺不需考虑诺氟沙星包合物与未包合诺氟沙星的分离问题，这样大大简化工艺，利于规模化生产．

2．6 二次制粒黏合剂对溶出速率的影响

对过筛后剩余的粉末进行二次制粒，考察粉末用质量分数为10%的淀粉浆作黏合剂对崩解时间和溶出速率的影响．结果表明，二次湿法制粒的β－环糊精诺氟沙星压制片，崩解时间及溶出度均符合要求，故可选用质量分数为10%的淀粉浆二次制粒．

2．7 分析方法验证

2．7．1 检测波长确定

称取诺氟沙星原料药、片剂辅料及β－环糊精适量，加0．1 mol／L盐酸溶液配制成溶液，用紫外分光光度计分别进行扫描，依据紫外扫描曲线及参考文献［18］，确定277 nm为诺氟沙星的紫外检测波长，在此波长处，环糊精及辅料对诺氟沙星检测无干扰．

2．7．2 诺氟沙星标准曲线的测定

精密称取105℃干燥至恒重的诺氟沙星对照品50 mg，至50 m L容量瓶中，用0．1 mol／L盐酸溶液定容．再精密吸取上述溶液分别配成不同质量浓度的标准液，摇匀．以0．1 mol／L盐酸溶液作空白，在277 nm处测定其吸收度．以吸收度（y）对质量浓度（x）进行回归分析，其回归方程为y＝0．159 8x－0．006 7（r＝0．999 3），线性为0．5～8 mg／L．

2．7．3 方法精密度和稳定性实验

精密配制5μg／m L的诺氟沙星溶液，连续测定5 d，样品含量的日内及日间RSD值分别为0．5%和1．0%，方法精密性和样品稳定性好．

2．7．4 加标回收率实验

取同一批号的样品溶液，加入一定量的诺氟沙星对照品，按样品测定方法进行检测，计算回收率，回收率为98．9%～102．0%，平均值为100．1%．

3 结论

诺氟沙星在水极微溶解，导致药物在体内生物利用度低，是限制诺氟沙星设计为片剂剂型的主要原因．本文将β－环糊精与诺氟沙星混合研磨，利用包合物技术制备β－环糊精诺氟沙星包合物，采用湿法制粒压片，制备的β－环糊精诺氟沙星片，重量差异、脆碎度和崩解时限均达到2010版中国药典的要求，并能有效改善诺氟沙星的溶出，解决了诺氟沙星片剂对照组中主药溶出度低的问题．环糊精诺氟沙星片剂制备简单，无需增加新工艺，利于规模化生产，采用环糊精包合技术为设计制备诺氟沙星片剂提供了新思路．本文用紫外法作为诺氟沙星含量测定方法，分析方法简便，快速且准确．

［1］ GUYOT M，FAWAZ F，BILDRT J，et al．Physicochemical characterization and dissolution of norfloxacin－cyclodextrin inclusion compounds and PEG solid dispersions［J］．International Journal of Pharmaceutics，1995，123（1）：53－63．

［2］ 中华人民共和国卫生部药典委员会．2010版中华人民共和国药典［M］．北京：化学工业出版社，2010．

THE PEOPLE'S REPUBLIC OF CHINA PHARMACOPOEIA COMMITTEE OF MINISTRY OF HEALTH．The 2010 edition of Pharmacopoeia of people's Republic of China［M］．Beijing：Chemical Industry Press，2010．

［3］ 朱治本，何海霞，周远大，等．几种诺氟沙星盐的药代动力学及相对生物利用度的比较［J］．中国抗生素杂志，1993，18（5）：365－368．

ZHU Zhiben，HE Haixia，ZHOU Yuanda，et al．A comparative study on the pharmacokinetics and bioavailability of norfloxacin and its salts［J］．Chinese Journal of Antibiotics，1993，18（5）：365－368．

［4］ SPENCE J K，BHATTACHAR S N，WESLEY J A，et al．Increased dissolution rate and bioavilability through comicronization with microrystalline cellulose［J］．Pharmaceutical Development and Technology，2005，10（4）：451－460．

［5］ 罗昕，平其能，柯学，等．微粉化及包合技术对格列本脲溶出度的影响［J］．中国药学杂志，2003，38（3）：193－196．

LUO Xi，PING Qineng，KE Xue，et al．Improvement in dissolution properties of glibenclamide by micronization and complexation withβ－cyclodextrin［J］．Chinese Pharmaceutical Journal，2003，38（3）：193－196．

［6］ LÜLijuan，WANG Jiancheng，ZHANG Xuan，et al．Preparation and characterization of 9－nitrocamptothecin self－emulsifying microemulsion injection［J］．Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2007，16（3）：157－161．

［7］ KANG B K，CHON S K，KIM S H，et al．Controlled release of paclitaxel from microemulsion containing PLGA and evaluation of antitumor activity in vitro and in vivo［J］．International Journal of Pharmaceutics，2004，286（1－2）：147－156．

［8］ MONEGHINI M，KIKIC I，VOINOVICH D，et al．Processing of carbamazepine PEG4000 solid dispersions with supercrit

ical carbondioxide preparation，characterization，and investor dissolution［J］．International Journal of Pharmaceutics，2001，222（1）：129－138．

［9］ 罗昕，徐月红，陈宝，等．隐丹参酮固体分散体的制备及性质研究［J］．中草药，2005，36（6）：839－842．

LUO Xi，XU Yuehong，CHEN Bao，et al．Preparation of cryptotanshinone solid dispersion and its properties［J］．Chinese Traditional and Herbal Drugs，2005，36（6）：839－842．

［10］ MATHOT F，VAN BEIJSTERVELDT L，PREAT V，et al．Intestinal uptake and biodistribution of novel polymeric micelles after oral administration［J］．Journal of Controlled Release，2006，111（1－2）：47－55．

［11］ MATHOT F，DES RIEUX A，ARIEN A，et al．Transport mechanisms of mm ePEG750P（CL－co－TMC）polymeric micelles across the intestinal barrier［J］．Journal of Controlled Release，2007，124（3）：134－143．

［12］ YANG Lijuan，CHEN Wen，MA Shuixian，et al．Host－guest system of taxifolin and native cyclodextrin or its derivative：Preparation，characterization，inclusion mode，and solubilization［J］．Carbohydrate Polymers，2011，85（3）：629－637．

［13］ WANG Jing，CAO Yanping，SUN Baoguo，et al．Characterisation of inclusion complex of trans－ferulic acid and hydroxypropyl－b－cyclodextrin［J］．Food Chemistry，2011，124（3）：1069－1075．

［14］ LOFTSSON T，JARHO P，MASSON M，et al．Cyclodextrins in drug delivery［J］．Expert Opinion Drug Delivery，2005，2（2）：335－351．

［15］ FUKAMI T，FURUISHI T，SUZUKI T，et al．Improvement in solubility of poorly water soluble drug by cogrinding with highly branched cyclic dextrin［J］．Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry，2006，56：61－64．

［16］ 袁曦，洪清，林功舟，等．氯化血红素－β－环糊精包合物的研制［J］．中国药学杂志，2001，36（6）：389－391．

YUAN Xi，HONG Qing，LIN Gongzhou，et al．Study on inclusion complex of beminβ－cyclodextrin［J］．Chinese Pharmaceutical Journal，2001，36（6）：389－391．

［17］ RIEKES M K，TAGLIARI M P，GRANADA A，et al．Enhanced solubility and dissolution rate of amiodarone by complexation withβ－cyclodextrin through different methods［J］．Materials Science and Engineering C，2010，30（7）：1008－1013．

［18］ 李海鹰，杨文智，刘静，等．诺氟沙星胶囊含量及其溶出度的测定［J］．河北大学学报：自然科学版，2005，25（5）：510－514．

LI Haiying，YANG Wenzhi，LIU jing，et al．Determination of the content and dissolution in norfloxacin capsule［J］．Journal of Hebei University：Natural Science Edition，2005，25（5）：510－514．

（责任编辑：梁俊红）

Preparation ofβ－cyclodextrin norfloxacin tablets and evaluation its dissolution rate

YANG Wen－zhi，WANG Fang，LI Hai－ying，ZHANG Ya－jing，LI Yue－long
（College of Pharmaceutical Science，Hebei University，Baoding 071002，China）

Orthogonal test was used to optimize the conditions for the technology of preparationβ－cyclodextrin norfloxacin tablets．According to the results of the single factor analysis and orthogonal test，the optimal prescription ofβ－cyclodextrin norfloxacin tablets was medicinal starch，5%CMS－Na，10%starch slurry and talc using as diluents，disintegrants，adhensives and lubricants respectively．In order to improve the dissolution rate of norfloxacin，β－cyclodextrin norfloxacin inclusion complex was prepared by kneading method and its tablets was prepared with wet granulation．The results of the tablet weight differences，breakage and disintegrate accorded with Chinese Pharmacopoeia（2010）．The dissolution rate ofβcyclodextrin norfloxacin tablets prepared with the optimized technology reached above 81．7%within 30 min，which was higher than that of norfloxacin tablets in control group．This preparation is stable in technology，reproducible and the tablet has high dissolution rate．

norfloxacin；β－cyclodextrin；wet granulation；dissolution rate

O658

A

1000－1565（2012）04－0369－06

2012－01－20

河北省科技厅科学技术研究与发展指导计划项目（06276453）

杨文智（1972－），男，内蒙锡林浩特人，河北大学副教授，博士，从事生物医用材料及药物制剂方面研究．E－mail：wenzhi＿yang＠sina．com．cn染性疾病［1］．2010版中国药典收录的诺氟沙星剂型有软膏剂、乳膏剂、胶囊剂和滴眼剂［2］，未见诺氟沙星片剂．诺氟沙星在水中极微溶解，药物溶出是否达标是其制备片剂剂型的瓶颈．文献［3］报道兔体内诺氟沙星的口服绝对生物利用度仅为8%，难溶性是影响其口服绝对生物利用度的主要原因．难溶性药物设计为片剂剂型，增加药物溶出使其符合药典要求，从而提高药物的生物利用度，是此类药物设计为片剂急需解决的问题．目前，文献报道的改善难溶性药物溶出 的方法有药 物微 粉化技术［4－5］、自 乳化 技术［6－7］，固体分散体技 术［8－9］，聚合物胶束技术［10－11］和包合物技术［12－13］等．环糊精（CD）是一类环状寡糖分子，由于其“外亲水，内疏水”的两性特点，是包合物技术选择的重要载药材料．常见药用环糊精是含有6，7，8个单糖的α，β，γ－CD，温度对β－CD在水中溶解度影响远比α－CD和γ－CD大，利用这一突出物理性质，医药领域常用“主分子”载体β－CD与难溶性药物“客分子”形成包合物，改善药物溶解度，以提高难溶药物的体内生物利用度，增加药物稳定性及降低药物刺激性［14］．文献［1］曾用喷雾干燥法制备诺氟沙星与β－环糊精包合物，可有效提高诺氟沙星的溶出，使诺氟沙星极短时间内有效释放．但喷雾干燥法制备诺氟沙星与β－CD包合物后压片，工艺操作繁琐且增大生产成本．文献［15－17］用比喷雾干燥工艺简单的研磨法制备难溶性药物包合物，同样使药物溶出获得有效提高．本文采用研磨法制备诺氟沙星与β－CD包合物，经湿法制粒进行压片，制成β－CD诺氟沙星片剂，考察β－CD的加入能否提高诺氟沙星药物的溶出．

诺氟沙星（norfloxacin）亦称氟哌酸，属第3代喹诺酮类抗生素，抗菌谱广，临床上广泛用于治疗细菌感