尹 月，邱新野，高振梅，刘泽源

(1.军事医学科学院附属医院药学部，北京 100071;2.首都医科大学附属北京佑安医院药学中心，北京 100069)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)为全身代谢性骨病，以低骨量和骨组织微细结构破坏为特征，能导致骨的脆性和骨折危险增加。随着人口老龄化，骨质疏松症已成为严重威胁中老年人健康的流行病，居中老年人五大疾病患病率之首。全球患者总数超过2亿人，美国、西欧、日本有7 500万人，而中国已超过9 000万，即每14人中就有1人[1]。骨质疏松治疗最常用的药物包括钙制剂类、性激素类、降钙素类、双膦酸类和维生素D类等。笔者通过对我院抗骨质疏松药物使用情况的分析，评估及分析用药趋势，为临床合理应用该类药品提供参考。

1 资料与方法

资料来源于我院计算机中心数据库2008年8月至2010年7月期间抗骨质疏松药消耗情况，包括药品名称、规格、单价、数量、金额等。采用药物利用分析法进行分析，评价药物在临床中的地位。根据第16版《新编药物学》、2005年版《中国药典(二部)》规定的主要适应证的有效剂量及说明书、世界卫生组织的建议，确定限定日剂量(DDD)[2]。用药频度(DDDs)=药品消耗总量/DDD值，DDDs值越大，说明此药使用频率越大[3]。药品日均费用(DDC)=某药的年销售金额/该药的DDDs。

2 结果与分析

2.1 统计结果

2008年、2009年、2010年医院药品销售总金额为13 422.42万元、16 383.46万元、20 811.68万元，抗骨质疏松药物的销售金额为50.92万元、66.92万元、70.45万元，分别占药品销售总金额的0.38%，0.41%，0.34%。具体统计结果见表1和表2。

2.2 分析

抗骨质疏松药物销售金额2008年至2010年呈递增趋势，但2010年在用药总金额中的比例却比2009年明显下降，其趋势与长江流域136家医院抗骨质疏松药物利用分析相一致[4]。双膦酸盐类药物临床用量呈上升趋势，雌激素类(替勃龙)药物也呈上升趋势，维生素D类药物走势比较平稳，维持原有的水平。

表1 抗骨质疏松药物总销售金额及排序

表2 抗骨质疏松药DDDs及DDDs排序

双膦酸盐类中唑来膦酸的DDC较高，唑来磷酸(择泰)甚至达到822.68元。因此，尽管唑来膦酸药物的DDDs较小，但其销售金额所占比例较高。该院的同类产品还有阿仑膦酸钠和帕米膦酸盐。

虽然钙制剂在该院抗骨质疏松药物中占较大份额，但其销售金额呈逐年下降趋势。这可能是国家对社会药店政策放开，国家推行药品分类管理有关。大部分钙制剂为非处方药，在社会药店价格有较大优势，因此，医院里钙制剂的销量大幅下降。

雌激素类药物中结合型雌激素药品所占份额本来就不多，近年又有所下降。由于2002年国际上激素替代疗法治疗试验的负面结果[5]，给健康绝经期妇女防治骨质疏松症时选用雌激素药物带来极大的困惑。雌激素可有效治疗绝经期妇女因雌激素缺乏导致的骨质疏松症，但长期应用可引起许多不良反应，特别是增加乳腺癌和子宫内膜癌的发病危险，还可导致静脉血栓和诱发胆囊疾病等，使得患者有所顾虑。目前治疗骨质疏松症的药物较多，因此该院现已较少使用雌激素。目前临床上采用了选择性雌激素受体调节剂来防治绝经后骨质疏松症，它不仅具有雌激素治疗作用，而且没有雌激素治疗中的副作用，尤其是可抗雌激素对子宫内膜的刺激。

根据作用机制，抗骨质疏松药一般可分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。骨吸收抑制剂包括雌激素、降钙素、双膦酸盐、维生素D、钙制剂等，骨形成促进剂包括氟化钠、甲状旁腺激素、锶盐、生长因子等。而氟化物、甲状旁腺激素和锶盐等尚未广泛应用于骨质疏松的治疗。目前，临床治疗骨质疏松症的药物大部分为骨吸收抑制剂。由表2可见，西药中DDDs较高的是迪巧和钙尔奇-D，其通用名是碳酸钙片。钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需的，长期缺钙可使牙齿、骨骼发育不良。尤其是儿童、孕妇、哺乳期妇女、处于迅速发育阶段的青少年、老年人，补充钙剂非常有必要。人们已经意识到缺钙潜在的危害性，所以除了将钙制剂用于治疗疾病外，还将钙制剂用于缺钙人群的钙补充。维生素D是预防和治疗骨质疏松的基本药物，无论应用何种药物治疗，都应保证每日400～800 IU维生素D的摄入。

3 合理应用评价

3.1 钙制剂和维生素D

世界卫生组织专家推荐的成人钙需要量为400～500 mg/d，妊娠后3个月及哺乳期可增加至1 000～1 200 mg/d。补钙是治疗骨质疏松最常用的方法，可以说任何治疗骨质疏松的方法必须同时补钙[6]。因为人体不能吸收和储存过量的钙，所以补钙每日均衡为佳，最好能分次进行，并且在临睡前服用效果更好。西药中较常用的是迪巧和钙尔奇-D两种碳酸钙片。

随机对照试验(RCT)结果显示，单用钙剂治疗可使骨密度在2～3年中增加1% ～2%，使骨折发生率出现小幅但显著的下降。而对于严重钙摄人不足者，补钙可以减少甲状旁腺激素的分泌，从而降低骨吸收及骨折率。大多数抗骨吸收药物的临床试验均用钙剂作为辅助治疗，补钙量为每天口服600～1 200 mg。在骨质疏松症患者中，钙剂单药治疗不足以预防骨折的发生，通常采用钙剂+活性维生素D3配伍使用(表3)，维生素D可抑制甲状旁腺素，增加肠道钙的吸收，刺激成骨细胞活性，促进骨形成等[7]。

表3 钙制剂和维生素D的适用范围及用量建议

近年对应用骨化三醇(0.25μg口服，每天2次，持续3年)的研究表明，它能减少椎骨骨折危险，对股骨颈骨密度没有显著作用，但可使椎骨骨密度升高l.7%，服用后经肝25-(OH)D3起作用，副作用发生率较小。

钙制剂由于酸碱性的不同，往往也会对胃肠道产生不良影响，如引起恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘等，在应用时要引起足够的重视。长期大量应用钙制剂，可能引起高钙血症，表现为恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应和精神症状。高钙血症还可使机体的组织钙化，引起肾结石，严重者甚至引起死亡。故长期服用钙制剂者应定期监测血钙水平，以便更合理安全地应用钙制剂。

3.2 降钙素类

降钙素类是一种由哺乳动物甲状腺C细胞分泌的32个氨基酸组成的多肽激素。此类药物有鲑鱼降钙素(密钙息)、鳗鱼降钙素(益钙宁)。临床常用的密钙息是人工合成品，生物活性比人降钙素高20～40倍，作用持久，有预防和治疗绝经后骨质疏松症及镇痛的作用，但人对鲑鱼降钙素容易产生抗体耐药而致疗效降低。

密钙息用法为50 IU/d，肌肉注射，1周后改为每周1次，疗程根据病情决定;第2周开始每两日注射同一剂量，治疗后第3天起骨痛开始有所缓解，第7天达最大疗效。若长期使用，起初剂量50～100 IU，每两天肌肉注射1次，6个月后每周注射2次，每次50～100 IU。鼻喷剂为每喷1次(需含50 IU)，根据病情1～2次/d，每次喷两鼻孔各1次，疗程也根据病情而定。

鳗鱼降钙素(益钙宁)用法为10 IU、每周肌肉注射2次，或20 IU每周肌肉注射1次，连用4周后疼痛可明显缓解，继续使用，则骨量增加[8]。低骨量的老年妇女已不再适合使用雌激素补充疗法，尤其是对双膦酸盐药物胃肠道耐受性差的患者、患多种疾病的患者、不适合使用雌激素补充治疗和双膦酸盐的糖皮质激素性骨质疏松症患者，鲑鱼降钙素鼻吸剂是最佳选择。

2008年至2009年医院降钙素类药物应用呈明显下降趋势，这是因为使用降钙素的患者经常会出现面部潮红、恶心、注射部位刺痛、多尿、头痛、畏寒、腹痛、腹泻等，多数患者应用小剂量降钙素安全有效，大剂量治疗可能会出现继发性甲状腺功能低下。单独使用可引起低血钙，导致继发性甲状旁腺功能亢进，这可能增加骨质吸收和进行性新骨丢失。因此，应用降钙素期间须补充适量的钙和维生素，一般应补充钙元素600～1 200 mg/d。需要注意的是，降钙素为多肽类激素，有引起休克的可能，故有过敏史的患者，使用前应做皮肤过敏试验。为减轻胃肠道不良反应，可在餐后4～5 h或睡前注射降钙素。

3.3 双膦酸盐类

双膦酸盐是人工合成的一类焦膦酸类似物，是抗过度骨溶解的新型药物。其在骨中与羟基磷灰石有很强的亲和力，能进入骨基质羟磷灰石晶体中[9]，在骨骼中半衰期长，小剂量时抑制破骨细胞的活动而抑制骨吸收。现在临床上主要使用的是第3代双膦酸盐，即阿仑膦酸钠，主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，治疗绝经后骨质疏松症时剂量10 mg/d，预防妇女骨质疏松症则为5 mg/d，疗程1年以上，也可间歇使用。一项包括2 000多例患者的随机对照研究表明，阿仑膦酸钠比周期性应用依替膦酸钠对骨量和降低骨折的作用更迅速，且更安全;使用阿仑磷酸钠3年以上能降低脊柱骨折史患者脊柱、髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史患者脊柱骨折发生危险约48%[10]。

双膦酸盐的不良反应主要有两个方面:一是胃肠道问题，如吞咽问题、食道炎和胃溃疡;另一不良反应是抑制骨质矿化，但仅见于第1代的依替膦酸钠。第2代的帕米膦酸盐和第3代的阿仑膦酸盐很少见骨软化，少数患者可见胃肠道反应，偶尔有骨骼肌疼痛、头痛等，罕见皮疹或红斑。为了便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服时应于早晨空腹给药，并宜用足量的水(200 mL左右)送服，保持坐位或立位，服后30 min内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料。对本品过敏及低血钙患者禁用，心血管疾病者、儿童、驾驶员、妊娠及哺乳期妇女慎用，不能站立或坐直至少30 min和食管异常(导致食管排空延迟)的患者禁用。

3.4 雌激素类

许多试验和临床资料证实，雌激素缺乏引起骨丢失是绝经后妇女骨质疏松的首要原因，主要治疗手段是雌激素替代疗法，对缓解骨质疏松症所致疼痛、改善更年期症状均有肯定效果，是别的疗法所不能取代的，故雌激素为治疗骨质疏松的第一线药物[11]。应定期监测血浆雌激素水平，使血浆中雌二醇达到滤泡早期水平，雌二醇与雌醇之比大于1。从预防骨质疏松的角度考虑，雌激素替代疗法至少要应用5～10年甚至终生，若症状缓解后立即停药则易复发。

应用雌激素时尽量联合用药，雌激素与钙、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果优于单一用药，也可减少雌激素的用量。如与维生素D和钙并用，可减少尼尔雌醇的用量，而疗效相同;雌激素与雄激素联用，对有乳房肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好，可考虑每日加服甲睾素5 mg。孕激素对骨密度可能也有益处，特别是合成类孕激素。

雌激素主要副作用是绝经后阴道出血、乳腺癌、子宫内膜癌的发生率以及静脉血栓和肺栓塞危险的增加[12]。当预防骨质疏松需长期口服雌激素时，每月应加服孕激素10～14 d。对患有雌激素绝对禁忌证的雌激素性高血压病、乳腺癌、进展性乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤者禁用;对患有雌激素相对禁忌证的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、胆石症、胶原纤维病、乳腺癌、高脂血症、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓静脉炎患者慎用。

3.5 甲状旁腺激素(PTH)

甲状旁腺激素是体内钙水平的调节剂，属于合成代谢药物。特立帕肽即重组人甲状旁腺激1-34(rhPTH1-34)，包含人甲状旁腺激素N端34个氨基酸序列，2002年12月在美国上市，适用于患骨质疏松症、有高度骨折危险的绝经妇女，也适用于原发性性腺机能减退的骨质疏松男性患者，包括经评价对先前疗法无效或不耐受的骨质疏松患者。推荐剂量每日1次，20μg，大腿或腹壁皮下注射，最初几天应防止可能出现的直立性低血压[13-14]。用于绝经后妇女和男性骨质疏松症治疗，40μg比20μg更能增加骨密度，但对骨折的影响相同且更可能有副作用[15]。

4 结语

临床应根据患者的病情及经济情况合理应用药物，并密切关注可能出现的不良反应。防治骨质疏松是长久的过程，由于用药时间长，所选择的药物尤其应首先考虑安全性。因此，为患者选择最适合的制剂、剂量和治疗方案具有现实的意义。同时，应鼓励中老年人多从事户外运动，进行承重锻炼、肌肉增强运动，戒除烟酒，少饮咖啡，每日摄入足够的钙剂及维生素D，停用对骨质疏松防治不利的食物和药物等。

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