张 敏，翟灵妍，张太伦

(西南药业股份有限公司，重庆 400038)

环丙沙星为合成的第3代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌活性，杀菌效果好，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高。虽然环丙沙星在临床上使用多年，但对下呼吸道感染[1]和急性感染性腹泻[2]等都有比较好的疗效，且对泌尿道感染比左氧氟沙星[3]或氟罗沙星[4]更经济、合理，因此卫生部2009年将其列为泌尿外科手术推荐预防用药。笔者在乳酸环丙沙星氯化钠注射液生产过程中发现，产品的灯检可见异物合格率比常规输液至少低5%，灯检可见异物不合格率约为7%(主要的可见异物是小白点)，特别是在冬季生产时灯检可见异物不合格率甚至达10%，明显高于其他季节。乳酸环丙沙星氯化钠注射液的可见异物直接影响了产品的成品率，同时也会带来储存过程中的质量隐患。为此，笔者通过对乳酸环丙沙星注射液生产过程中工艺处方、设备人员等综合因素进行分析，确定主要影响因素，并在不改变处方的情况下对生产工艺进行了优化改进。现报道如下。

1 生产设备和原辅料

配料罐(浙江科大机械制造有限公司);过滤器(上海一鸣科技公司);灌装机、压盖机、灯检机(湖南千山制药机械股份有限公司);水浴灭菌柜(山东新华医疗器械股份有限公司)。乳酸环丙沙星(上虞京新药业有限公司，批号为DK12-0903112);氯化钠(中盐鸿博集团云梦云虹制药有限公司，批号为20090103);乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na，湖南尔康制药有限公司，批号为20091101);活性炭(上海活性炭厂有限公司，批号为0951039)，乳酸(偃师乳酸有限公司，批号为090717)。

2 方法与结果

2.1 影响因素考察

2.1.1 配制灌装温度

设定配制灌装温度为40，50，60，70℃，分别进行小试生产，各温度分别生产2 000瓶产品(规格为100 mL∶0.2 g)，生产设备、原辅料、其他投料以及生产工艺均相同。结果见表1。可见，生产工艺中的配制灌装温度对产品的可见异物影响不明显。

2.1.2 生产前EDTA-2Na溶液清洗配制容器和管道

环丙沙星与金属离子会发生络合反应，由于配制容器和管道均为不锈钢材质，对产品的可见异物可能存在影响。生产6批产品(规格为100 mL∶0.2 g)各2 000瓶，生产设备、原辅料、生产工艺均相同，只是3批生产前用0.02%的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道循环清洗30 min，另3批生产前不用EDTA-2Na溶液循环清洗。结果见表2。可见，生产前采用0.02%的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行循环清洗30 min，产品的可见异物明显减少。

表1 配制灌装温度对可见异物的影响

表2 EDTA-2Na溶液清洗生产前配制容器和管道对可见异物的影响

2.1.3 EDTA-2Na溶液的浓度和络合时间

从2.1.2项下试验可见，生产前配制容器和管道用EDTA-2Na溶液络合可显著减少产品的可见异物。因此设计正交试验，考察EDTA-2Na溶液不同浓度和不同时间的络合效果。分别用不同浓度的EDTA-2Na溶液对配制罐和管道进行不同时间的循环清洗，各生产2 000瓶(规格为100 mL∶0.2 g)，生产设备、原辅料、生产工艺均相同。结果见表3。可见，生产前用0.02%的EDTA-2Na溶液对配制容器和管道进行循环清洗30 min，络合效果与用0.04%的EDTA-2Na溶液络合50 min的效果相当。因此，选用0.02%的EDTA-2Na溶液络合30 min，用于工艺优化改进。

表3 EDTA-2Na溶液的浓度和络合时间

2.1.4 灭菌后样品出柜温度

针对产品生产中存在冬季可见异物明显多于其他季节的现象进行分析，其原因可能是，冬季采用冷凝的水温较低，降温冷却迅速，使灭菌后样品的温度变化过大，导致析出环丙沙星结晶[5]。为此在冬季分别生产了4批产品(规格为100 mL∶0.2 g)各4 000瓶，其生产设备、原辅料、生产工艺均相同。灭菌后出柜温度设定为45，50，60，70℃，然后在室温中自然冷却。结果见表4。可见，样品灭菌后快速降温的时间越短，即样品灭菌后出柜温度越高，产生的可见异物(小白点)越少。由于灭菌出柜的样品一般是自然冷却至室温，若灭菌样品出柜温度太高，自然冷却至室温的时间会很长，可导致乳酸环丙沙星在高温下分解，使有关物质增加。因此，将样品灭菌后的出柜温度控制在70℃左右。

2.2 工艺改进前后产品可见异物对比

采用改进的工艺条件，即生产前配制容器和管道用0.02%的EDTA-2Na溶液络 合 30 min，样品灭菌后的出柜温度控制在70℃左右，工艺处方、生产设备和原辅料不变，连续生产3批产品，并与工艺改进前生产的3批产品灯检可见异物进行对比。结果见表5。可见，工艺改进后，产品灯检可见异物不合格率大幅度下降，平均下降6.69%，平均批次成品率提高到97%以上。

表4 样品灭菌后出柜温度对可见异物的影响

表5 工艺改进前后样品灯检可见异物不合格率对比(%)

3 讨论

环丙沙星由于含有邻位酮基的羧酸结构，极易与金属离子产生络合反应[6]，使注射液颜色加深，甚至产生杂质。虽然配制容器和管道使用的是316 L不锈钢材质，但常年使用和经常高温消毒后，可能会在盐溶液中溶解释放出微量的Fe3+等金属离子，从而与环丙沙星发生反应[7]。在保持现有工艺处方不变的情况下，在生产前加用0.02%的EDTA-2Na溶液对配制容器和管道进行循环清洗30 min，更好地除去了配制容器和管道中可能存在的金属离子，使环丙沙星不与金属离子发生络合反应，从而保障了产品质量。

冬季的气温较低，灭菌柜进行快速降温冷却，会使灭菌后样品的温度变化大，导致析出环丙沙星结晶。而在夏季，冷却降温的温差没有冬季明显，故结晶不明显。因此，需要控制灭菌后样品的出柜温度，使样品灭菌后快速冷却的温差不大，并且缩短快速冷却的时间。经过试验考察，将样品灭菌后的出柜温度控制在70℃左右，可以很好地控制可见异物的产生。

采用改进的生产工艺，乳酸环丙沙星氯化钠注射液的可见异物问题基本得以解决。连续生产出的样品经过加速试验和长期稳定性试验考察，产品质量良好，各项质量指标均符合中国药典的要求。

[1]徐晓玲.环丙沙星治疗下呼吸道感染85例疗效分析[J].中国医药导报，2009，6(17):119.

[2]王 军，刘玉琦，周先志，等.环丙沙星治疗急性感染性腹泻的临床价值研究[J].人民军医，2010，53(10):761-762.

[3]杨雪梅，吴庆欢，陈彩云，等.静脉用左氧氟沙星与环丙沙星治疗泌尿系感染的成本-效果分析[J].中国医药导报，2008，5(28):48-49.

[4]张伟军，邹晓华，周云芳.氟罗沙星与环丙沙星治疗泌尿道感染的成本-效果分析[J].医药导报，2006，25(6):587-588.

[5]樊莉莉，巨小梅.乳酸环丙沙星注射液配制方法探讨[J].西北药学杂志，2004，19(4):186.

[6]吴汉斌，吴 果.乳酸环丙沙星注射液生产工艺改进研究[J].中国药业，1999，8(12):64-65.

[8]杨 保.影响乳酸环丙沙星注射液制备质量因素分析[J].右江民族医学院学报，2002，20(3):410-411.