李 莺，吴 燕，刘丽平，郭双艳

(中国人民解放军空军总医院，北京 100142)

盐酸左西替利嗪为口服选择性组胺H1受体拮抗剂，主要用于缓解变态反应性疾病的过敏症状，临床上用于治疗变应性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏性疾病。目前，溶出度考察一般采用单点控制方法[1]，很难真正控制药品的内在质量。为了更好地考察自制片剂与进口片剂的质量一致性，本试验通过 f2因子比较法评价盐酸左西替利嗪自制片与进口片体外溶出度曲线的相似性，为处方工艺优化提供依据。

1 仪器与试药

ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司);UV-2401型紫外分光光度计(日本岛津);BT125D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司);KQ-300DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);Spin215微型高速离心机(北京东迅天地医疗仪器有限公司)。盐酸左西替利嗪对照品(中国药品生物制品检定所，批号为100659-200401);盐酸左西替利嗪自制咀嚼片(空军总医院药学部制剂研究室，批号为20110901，20110903，20110905，规格5 mg);盐酸左西替利嗪进口片(批号为8231，规格5 mg);盐酸、冰醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、无水乙酸钠、氢氧化钠均为分析纯，蒸馏水(空军总医院自制)。

2 方法与结果

2.1 溶出条件确定

依据2010年版《中华人民共和国药典(二部)》标准及参照日本《医疗用药品品质情报集》中溶出度试验条件推荐使用的4种溶剂分别测定。取本品，照溶出度测定法[2010年版《中华人民共和国药典(二部)》附录ⅩC]，方法为桨法，转速为50 r/min，分别以水、0.1 mol/L的盐酸、pH=4.0的醋酸盐缓冲液、pH=6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，温度为37℃，取样点分别为5，10，15，20，30，45 min，取溶出液 10 mL，并立即补加同温度溶出介质10 mL，溶出液用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取105℃干燥至恒重的盐酸左西替利嗪对照品10 mg于200 mL量瓶中，加溶出介质溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照品贮备液;另分别精密量取贮备液1 mL至10 mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度为5μg/mL的对照品溶液。

2.2 测定方法建立

取盐酸左西替利嗪对照品适量，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，配制成盐酸左西替利嗪质量浓度为5μg/mL的溶液，在200～400 nm波长范围内进行全波长扫描，结果盐酸左西替利嗪在各溶出介质下230 nm波长处有最大吸收;另称取处方比例的辅料(采用4种溶剂分别制备)，经紫外吸收图谱扫描可看出，各溶出介质条件下辅料溶液在本品的最大吸收波长230 nm处无紫外吸收，对盐酸左西替利嗪的定量测定无影响。

2.3 方法学考察

标准曲线制备:精密称取105℃干燥至恒重的盐酸左西替利嗪对照品10 mg，置200 mL容量瓶中，分别加溶出介质稀释至刻度，摇匀，配制成质量浓度为50μg/mL的对照品贮备液，再分别用溶出介质逐级稀释成 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0 μg/mL的溶液，在230 nm波长处分别测定其吸光度值。结果见表1，表明各条件下线性关系均良好。

表1 标准曲线试验结果

精密度试验:量取用各溶出介质稀释制成5μg/mL的对照品溶液，在230 nm波长处测定吸光度，平行测定6次。结果各条件下的 RSD分别为 0.65%(水)，0.94%(0.1 mol/L盐酸)，0.13%(pH=4.0醋酸盐缓冲液)，0.56%(pH=6.8磷酸盐缓冲液)。

加样回收试验:按处方比例称取辅料量，分别加入该处方量对应的50%，80%，100%量的盐酸左西替利嗪对照品，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取盐酸左西替利嗪对照品适量，用溶出介质稀释成5μg/mL的溶液作为对照品溶液。取供试品和对照品溶液分别进行测定。结果见表2，表明各溶出介质中回收率试验结果均良好。

表2 盐酸左西替利嗪在不同溶出介质中回收率试验结果

2.4 样品溶出度测定

取3批盐酸左西替利嗪自制咀嚼片及进口片，分别测定4种溶出介质条件下不同时间的溶出百分率，溶出曲线见图1。

2.5 溶出曲线相似性比较(f2因子法)

将盐酸左西替利嗪咀嚼片自制片3个批号的溶出曲线与进口片溶出曲线按下列公式分别进行相似性比较。

其中 R t代表盐酸左西替利嗪咀嚼片自制片在第t时间的平均累积释放度，T t代表盐酸左西替利嗪进口片在第t时间的平均累积释放度，n代表测试点数(n=6)。结果见表3。可见，3个批号的自制片与进口片相比较，f2均大于50，溶出曲线相似，且3个批号之间相似性无明显差异，表明处方工艺合理，生产工艺可靠。

3 讨论

表3 盐酸左西替利嗪咀嚼片自制片与进口片 f2因子比较

f2因子法是美国食品与药物管理局(FDA)推荐使用定量比较试验制剂与参比制剂溶出性质的差异的方法，描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法。该方法可判断不同处方对药物释放的影响程度，从而筛选出与进口片溶出性能优异的产品的相似处方，为新药申报注册的生物等效性试验做前瞻性预测。f2大于50时即可认为曲线相似，f2越大表明曲线越相似[2-4]。

本试验结果表明，自制片与进口片溶出曲线具有一致性，在一定程度上反映了自制制剂与对照制剂的处方工艺的一致性。目前，我国药品申报中仿制药申请占据了较大比例，保证仿制药品与上市药品具有质量等同性，是仿制药研究应该遵循的基本原则[5]，仿制研究时应进行多层面的质量对比研究，其中溶出度对比研究是工艺处方筛选的重要依据之一。同时，本试验还可为建立体内外相关性提供基础数据。

[1]李 丽，周振旗.影响药物制剂溶出度实验的因素[J].西北药学杂志，2010，25(6):479-480.

[2]裘国丽，黄 华，王 也.不同厂家阿莫西林胶囊实时溶出度的比较[J].中国医院药学杂志，2010，30(23):2 041-2 043.

[3]金 丽，张晓丹，古卓良，等.国产与进口尼莫地平片的溶出度考察[J].中国药房，2011，22(17):1 602-1 603.

[4]蒋 晨，张先华，徐 霞，等.硫酸氢氯吡格雷片剂的体外溶出度测定[J].华西药学杂志，2010，25(5):580-582.

[5]李芳美.影响片剂溶出度的因素探讨[J].广东药学，2005，15(5):19.