牟焕梅 张桂霞

Hs-CRP和 MMP-9/TIMP-1在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清中的表达意义

牟焕梅 张桂霞

目的探讨超敏C反应蛋白(Hs-CRP)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)/金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清中的表达意义。方法48例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者作为观察组，30例健康人为对照组，测定所有入选人群的hs-CRP，MMP-9，TIMP-1及观察组的呼吸功能。结果观察组hs-CRP，MMP-9，TIMP-1，MMP-9/TIMP-1与对照组明显增高(P＜0.01，P＜0.05)。观察组FEV1%为(43.6±14.9)%，与hs-CRP有明显负相关关系(r=-0.6133，P＜0.05)，与MMP-9/TIMP-1有明显负相关关系(r=-0.2644，P＜0.05)。结论Hs-CRP和MMP-9/TIMP-1在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的发病中有重要作用。

慢性阻塞性肺疾病;超敏C反应蛋白;基质金属蛋白酶-9;金属蛋白酶组织抑制因子-1

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患病年龄多在40岁以上，是一种病死率很高的慢性呼吸系统常见病。随着年龄增长而患病率增高［1］。目前认为［2］，气道高反应性、炎症介质和肺部蛋白酶与抗蛋白酶失衡在COPD发病中起重要作用。Hs-CRP是一种急性时相蛋白，是可以敏感、真实、可靠地反映机体感染炎症的程度，临床上经常经常用该指标来反应机体的炎症状态。MMP-9作为一种基质金属蛋白酶，在COPD发病机制中的作用已越来越受到重视［3，4］。基质金属蛋白酶和其抑制剂(MMP/TIMP)失衡可能是细胞外基质合成增多、降解减少的主要原因。我们观察COPD急性加重期患者血清hs-CRP和MMP-9的表达，及其与肺功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2009年7月至2012年4月在我院住院治疗的COPD急性加重患者48例作为观察组，COPD急性加重诊断标准参照中华医学会呼吸病学会2007年(修订版)颁布的COPD诊治规范［5］。其中男31例，女17例，年龄52～86岁，平均(67.7±8.8)岁。并排除:①伴有支气管哮喘、肝肾功能不全、糖尿病、严重心功能不全者(心功能Ⅲ级以上)、自身免疫疾病、长期服用糖皮质激素者。②合并结核、肿瘤、真菌感染等其他肺部原发性疾病者。③消化道、泌尿道等其他系统感染。另选30例健康人作为对照组，其中男19例，女11例，年龄53～85岁，平均(68.1±8.7)岁。两组之间性别、年龄等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得患者或家属知情同意，并得到我院伦理委员会批准。

1.2 hs-CRP和MMP-9/TIMP-1的测定 所有入选者于空腹抽取外周静脉血3ml，静置30min，2000×g离心15 min，分离血清-20℃保存待测。hs-CRP的测定采用放射免疫比浊法，MMP-9，TIMP-1的测定采用ELISA测定。

1.3 肺功能测定 采用日本美能ninato as-407肺功能机，在入院第1天患者吸入支气管扩张剂20 min后进行。测定患者FVC、FEV1值，以第一秒最大呼气量占预计值的百分比(FEV1%)为判定AECOPD严重程度的指标。患者取站立位，口腔包住吹气筒以避免漏气，平静呼吸5次，深吸气后，用最快速度用力呼气，至气体完全呼出。测出FVC、FEV1值，根据患者身高、体质量计算出FEV1%。

1.4 统计学方法 SPSS 13.0统计软件包统计，前后的结果比较采用配对比较t检验，组间比较采用成组比较的t检验，方差不齐采用秩和检验或t'检验，检验水平α=0.05。

2 结果

2.1 两组hs-CRP，MMP-9/TIMP-1的比较 经比较，观察组hs-CRP，MMP-9，TIMP-1，MMP-9/TIMP-1与对照组明显增高(P＜0.01，P＜0.05)，见表1。

3 讨论

COPD是一种气流受限呈进行性加重，以不完全可逆的气流受限为主要特点的疾病，病变可导致不可逆性的呼吸道阻塞，主要累及气道、肺实质以及肺血管，与肺部对气体和有害物质引起的异常炎症反应有关。炎症使肺实质损害，此反应引起小气道狭窄和气道重塑，最终造成呼气时气道不能开放和气流受限的病理生理改变。患者在急性加重期可因通气功能受到严重损伤、加重了缺氧、二氧化碳潴留，并且局部的炎症导致患者纤毛运动差，脓痰或黏液脓痰明显增加，使已经由于长期病变导致的呼吸道狭窄易被痰液堵塞，最终引起顽固存在感染因素，进一步诱发呼衰、心衰等严重并发症，甚至可以危及生命［6］。个体易感因素和环境因素的相互作用与COPD的发病有密切的关系。随着人口老龄化的逐步发展，COPD的发病率和死亡率逐年升高，越来越被临床作者所关注，临床需要发现更多指标可以反应患者病情的程度来指导治疗。

有研究证实，COPD气流受限的重要病理基础是炎性细胞在肺部的聚集及气道重塑［7］。CRP是一种由肝细胞合成的急性时相蛋白，由活化巨噬细胞分泌的细胞因子刺激及诱导肝细胞产生，是全身炎性反应急性期非特异性标志，当组织发生炎症时巨噬细胞释放的IL-2刺激肝脏合成CRP，尤其是细菌感染时升高更为明显，6～8 h即可升高。其变化不受个体差异、机体状态和药物差异的影响。有学者研究，对早期诊断COPD急性加重期患者hs-CRP具有较高的诊断准确性，因此hs-CRP对早期诊断COPD患者急性加重期有较大的价值［8］。曹敬银等［9］研究，动态观察CRP水平还可作为判断COPD病情及疗效的一个敏感指标。CRP还可由于其作用于动脉内膜，造成血管内皮损伤，增加了血管通透性，导致血栓形成［10］。因此，hs-CRP的表达增加在COPD急性加重期具有重要意义，我们研究也提示急性加重期患者血清的hs-CRP比对照组明显增高，与国内外学者们的研究相似。并且研究与COPD急性期患者的FEV1%呈明显的负相关关系(r=-0.6133，P＜0.05)，因此，可以判断患者的呼吸功能的情况。

在COPD急性加重期时，呼吸道及其周围组织的慢性炎症可引起呼吸道损伤，呼吸道修复和重塑随后发生，导致改变了呼吸道结构，表现为平滑肌增生，管腔狭窄纤维化，均由细胞外基质(ECM)过度沉积引起。COPD不可逆性气流受限的重要病理基础是呼吸道重塑。调节ECM降解合成的主要酶类是基质金属蛋白酶(MMP)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)。MMP-9是属于MMP家族中明胶酶类，锌、钙离子依赖性的基质蛋白酶。在COPD的发病机制中，MMP参与主要是通过破坏肺泡基质成分，使肺泡腔扩大，肺泡弹性回缩能力减弱，从而导致气体滞留。炎症细胞在气道腔及气道壁聚集，加重了局部的炎症反应，故引起气流阻塞，MMP-9还可通过介导炎症细胞聚集、破坏内皮和上皮结构，参与气道的炎症反应和组织重建［11］。Russell等［12］通过培养COPD和正常人肺泡灌洗液的巨噬细胞，发现COPD患者巨噬细胞释放的MMP-9明显多于正常人。Raulo等［13］的研究随后研究也发现COPD急性加重期组的支气管肺泡灌洗液中MMP-9明显高于健康组，并且其表达与炎症细胞呈正相关。TIMP-1与MMP的平衡性部分决定ECM循环［14］，TIMP-l不仅可与活化的MMP-9结合阻断其活性，也可与MMP-9潜酶结合阻止其活化，MMP过量或TIMP不足均可能导致ECM过度降解，使肺组织失去弹力，肺泡腔扩大，导致COPD。我们研究中证实，COPD急性加重期患者血清MMP-9表达明显高于健康对照组，说明MMP-9与COPD气道炎症的发生、气流受限程度密切相关。而TIMP-1的表达也明显升高，应该是患者的一种代偿反应。但是，MMP-9/TIMP-1仍然高于对照组，因此，MMP-9/TIMP-1的失衡在COPD急性加重的发病中起重要的作用，并且，与患者FEV1%有明显负相关关系(r=-0.2644，P＜0.05)，表明MMP-9/TIMP-1与患者的呼吸功能有密切的关系。

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The significance of hs-CRP and MMP-9/TIMP-1 in serum of patientswith acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

MU Huan-mei，ZHANG Gui-xia.

The Second Affiliated Hospital of Shandong Traditional Chinese Medicine University，Shandong 250001，China

Objective To study the significance of high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)and matrixmet alloproteinase(MMP-9)/(tissue inhibitor ofmet alloproteinase)TIMP-1 in serum of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Methods48 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease were enrolled into the objectiveness group.Thirty heathy people were enrolled into the control group.The hs-CRP，MMP-9，TIMP-1 and respiratory function were detected.ResultsThe hs-CRP，MMP-9，TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 in the objectiveness group were higher than these of the control group(P＜0.01，P＜0.05).The FEV1%in the objectiveness group was(43.6±14.9)%，which has a negative correlation with hs-CRP(r=-0.6133，P＜0.05)and a negative correlation with MMP-9/TIMP-1(r=-0.2644，P＜0.05).Conclusionhs-CRP and MMP-9/TIMP-1 can play a importment role in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

Chronic obstructive pulmonary disease;hs-CRP;MMP-9;TIMP-1

250001 山东省中医药大学第二附属医院

表1 两组hs-CRP，MMP-9/TIMP-1的比较(x±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

MMP-9/TIMP-1观察组 48 41.9±11.6＊＊509.6±39.7＊＊349.2±26.4＊＊1.46±1.13组别 例数 Hs-CRP(mg/L) MMP-9(mg/L) TIMP-1(mg/L) * 30 5.1±2.7 103.5±16.2 91.3±10.8 1.13±0.72对照组

2.2 观察组hs-CRP，MMP-9/TIMP-1与FEV1%相关性研究

观察组FEV1%为(43.6±14.9)，与hs-CRP有明显负相关关系(r=-0.6133，P＜0.05)，与MMP-9/TIMP-1有明显负相关关系(r=-0.2644，P＜0.05)。