黄梁浒 张瑞华 吴瑾 陈建 谭建明 郑丰

缺血、药物和感染所造成的急性肾损伤严重影响人类健康。虽然急性肾损伤的发病机制很多，但最常见的原因为氧化应激、能量供应减少和炎症等[1-5]。内质网应激是细胞应激的一种重要方式，其发生常因内质网中未折叠蛋白蓄积过多引起[6-7]。目前在哺乳动物已知的3条主要内质网应激通路：（1）胰腺内质网激酶或真核翻译起始因子 2α（pancreatic ER kinase/ eukaryotic translation initiation factor 2α，PERK/eIF2α）[8-9]；（2）肌醇所需酶1/X盒结合蛋白 1（inositolrequiring enzyme 1/X-box binding protein 1，IRE1/XBP-1）[10-12]；（3）转录激活因子 6（activating transcription factor 6，ATF6） 信 号 通 路[13-15]。eIF2α的激活可减少蛋白质合成，XBP-1可增加细胞内未折叠蛋白的降解，而ATF6能够提高蛋白质折叠。因此，这3条通路均有利于减轻内质网应激，促进细胞恢复正常状态[16-17]。细胞持续处于内质网应激状态可发生炎症、过度氧化应激和细胞死亡[18-21]。因此，慢性内质网应激被认为与动脉粥样硬化、糖尿病以及神经变性等疾病相关[22-24]。研究发现许多参与急性肾损伤的因素例如缺氧、氧自由基增加、糖类和氨基酸供应减少等可促进内质网产生应激反应，因此认为这种应激可能参与急性肾损伤的发病机制[25-28]。衣霉素是一种内质网应激诱导剂，腹腔注射衣霉素后即可导致动物发生急性肾损伤，这与上述假设一致[17-18]。衣霉素是N-乙酰葡糖胺磷酸转移酶的抑制剂，可抑制N-蛋白质糖基化作用的第一步催化反应，衣霉素可诱导未折叠蛋白积聚，造成体内外广泛的内质网应激[16-17]。作为一种促死亡和促炎症因子，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-alpha, TNFα）可诱导细胞发生内质网应激反应，并主动参与急性肾损伤病理过程[29-32]。……