汤华琴

(威海市文登中心医院，山东文登264400)

2012年1月27日，美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准Amylin制药公司与Alkermes共同研发的Bydureon(艾塞那肽缓释注射用混悬液)用于治疗成人2型糖尿病。Bydureon是一种胰升糖素样肽－1受体激动剂，可在饮食控制和运动的基础上改善血糖的控制情况。

1 作用机制

艾塞那肽是一种胰升糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂，通过胰脏β细胞增加葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，防止不适当的胰高血糖素分泌的提高，并且缓解胃排空。艾塞那肽的氨基酸序列与人类的GLP－1部分重叠。已在体外证实艾塞那肽结合与活化人GLP－1受体，可使葡萄糖依赖性胰岛素合成和体内胰脏β细胞分泌胰岛素的增加，其机制包括环磷腺苷和/或其他细胞内信号途径。艾塞那肽可以在葡萄糖浓度升高的情况下加速胰岛素从胰脏β细胞的释放。

2 药代动力学

吸收与分布:给予单次剂量的Bydureon后，艾塞那肽从微球大约释放10周。微球表面结合的艾塞那肽有一个初始的释放期，然后再从微球中逐渐释放，所以血浆中艾塞那肽的2个后续峰分别出现在第2周和6～7周附近，代表中心体的水化和浸蚀。每周给予2 mg的Bydureon，在6～7周之后观察到血浆艾塞那肽浓度的逐渐升高。6～7周之后平均的艾塞那肽浓度大约维持在0.3 μg·L－1。单次剂量皮下给予对照药Byetta后，艾塞那肽的平均表观分布容积为28.3 L。

代谢与消除:非临床研究已经证实艾塞那肽主要通过血管小球滤过和相继的蛋白水解降解而排出。艾塞那肽在人体中的平均明显清除率为9.1 L·h－1，并且不依赖于剂量。停用Bydureon治疗大约10周后，血浆艾塞那肽浓度普遍降至最低检测浓度 0.01 μg·L－1以下。

3 临床研究

通过单一疗法、与二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类联用和二甲双胍与磺酰脲类或噻唑烷二酮类联用的复合疗法对Bydureon进行了研究。

一项24周、随机、标签公开试验比较了 Bydureon和Byetta在2型糖尿病患者和仅通过饮食和锻炼或口服抗糖尿病药物(包括二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类或它们之中的两个联用)对血糖控制不当的患者中的安全性和有效性。

该研究纳入了252名患者，其中19%通过饮食和锻炼治疗，47%通过单次口服抗糖尿病药物治疗或34%通过口服抗糖尿病药物联合治疗。糖化血红蛋白(HbA1c)的平均基线为8.4%。随机指定患者每7 d(每周)给予2 mg Bydureon或Byetta(10 μg，每天两次)，现有的口服抗糖尿病药物除外。指定给予Byetta的患者开始每天两次给予5 μg进行治疗，然后4周后增加至每天两次10 μg的剂量。

主要终末点是从基线到24周HbA1c的变化(或早期停药时终值)。第二终末点是体重的变化。24周的研究结果见表1。

表1 Bydureon的24周试验结果

Bydureon(－2.3 kg)和 Byetta(－1.4 kg)治疗组均观察到了从平均基线体重(97/94 kg)的下降。Bydureon没有引起血压方面的不良反应。相对于心率基线(74次·min－1)，Bydureon治疗组心率每分钟平均增加4次，而采用Byetta治疗平均增加2次。

4 剂量与规格

每支含2 mg艾塞那肽的缓释注射用混悬液，给药剂量为2 mg，每7 d皮下注射一次。

5 适应证

适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用或二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗，以改善血糖控制。

6 不良反应

Bydureon最常见的不良反应是恶心，其它不良反应有腹泻，上呼吸道感染和注射部位结节，未发现严重的低血糖反应。