连佛彦 石正洪

兰州大学第二附属医院神经内科，甘肃兰州 730030

低分子肝素对照阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作疗效和安全性的Meta分析

连佛彦 石正洪▲

兰州大学第二附属医院神经内科，甘肃兰州 730030

目的系统评价低分子肝素与阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的疗效和安全性。 方法 计算机检索PubMed（1966年10月～2011年5月）、EMbase（1974年10月～2011年5月）、Cochrane图书馆（至2011年第3期）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年10月～2011年5月）、中国期刊全文数据库CNKI（1994年10月～2011年5月）、中文科技期刊全文数据库（VIP，1989年10月～2011年5月）获取相关随机对照试验。按照Cochrane系统评价的方法评价纳入研究的质量，并使用Cochrane协作网提供的RevMan4.2.8软件进行统计分析。 结果 本研究最终纳入11个随机对照试验，总共731例。固定效应模型分析结果显示总有率的Meta分析的合并效应量OR合并=4.93，95%CI为2.85～8.55，合并效应量的检验（Z=5.69，P＜0.01）提示低分子肝素组和阿司匹林组总有效率差异有统计学意义；恶化率的Meta分析结果显示差异有统计学意义（R合并=0.22，95%CI为0.11～0.45，P＜0.01）。安全性方面，低分子肝素组报道有27例发生皮肤瘀斑，8例发生牙龈出血，但未影响治疗全过程。 结论 低分子肝素治疗短暂性脑缺血发作的总有效率高于阿司匹林组；在恶化率方面，低分子肝素治疗短暂性脑缺血发作的恶化率低于阿司匹林组。由于本系统评价纳入的文献质量较低、数量较少，且有些文献病例数较少，因此尚需开展更多设计合理、执行严格的多中心大样本的随机对照试验验证本研究的结论。

短暂性脑缺血发作；低分子肝素；阿司匹林；随机对照试验；Meta分析

短暂性脑缺血发作（TIA）是由颈内动脉系统或椎-基底动脉系统一种短暂、反复发作的脑局部供血障碍引起的一过性神经功能障碍综合征，典型症状持续时间一般不超过1 h。此病发病率较高，国内统计资料显示，男性发病率为54.2/10万，女性发病率为16.8/10万[1]。TIA虽然症状不重，但是预后较差。近年研究表明，TIA 90 d内的卒中发生率在10%以上[2]。目前认为，TIA的重要病因和发病机制主要之一是微血栓形成。抗凝治疗和抗血小板药物均可以治疗TIA。低分子肝素（LMWH）和阿司匹林是临床上治疗TIA常用的治疗药物，并且有很多随机对照试验研究结果显示有很好的效果。本研究用Meta分析的方法，对低分子肝素对比阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的随机对照试验进行系统分析评价，以了解低分子肝素与阿司匹林治疗TIA的疗效是否存在差距，为临床治疗短暂性脑缺血发作提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的关于低分子肝素对阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的随机对照试验。

1.1.2 研究对象 所有TIA患者均符合全国第四届脑血管病会议通过的诊断标准。经CT、MRI排除脑出血等其他严重脑部疾病和其他严重影响治疗的疾病。

1.1.3 干预措施 治疗组给予低分子肝素，对照组给予阿司匹林，两组药物剂量和次数不限。

1.1.4 评价指标 本研究用有效率、恶化率和治疗期间产生的不良反应作为评价指标。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed（1966年10月～2011年5月）、EMbase（1974年10月～2011年5月）、Cochrane图书馆（2011年第3期）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年10月～2011年5月）、中国期刊全文数据库CNKI（1994年10月～2011年5月）、中文科技期刊全文数据库（VIP，1989年10月～2011年5月），并利用Google、Baidu 等搜索引擎获取相关信息。主要检索词为：短暂性脑缺血发作、低分子肝素、阿司匹林、随机对照试验。对所有检索出来的文献通过查阅参考文献扩大检索范围，尽量增加符合条件的随机对照研究资料。

1.3 质量评价与资料提取

根据Cochrane系统评价手册（Cochrane hand book for systematic reviews of interventions）推荐的质量评价方法用统一的质量评价表对纳入的随机对照研究进行方法学质量评价：（1）采用何种随机分配方法，方法是否正确；（2）是否进行分配隐藏，方法是否正确；（3）是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；（4）有无失访或退出，是否采用意向性（ITT）分析（在临床研究中，对于入组的患者因为各种原因未能完成试验的病例数应该详细加以记录，并在结果分析中进行统计处理）；（5）基线资料是否一致。根据以上5条标准将纳入文献质量分为A、B、C三级。如果所有5条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小，为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚，则该研究存在中等度偏倚的可能性，为B级；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性，为C级。质量评价由两位研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧请第3位研究者协助解决。

1.4 统计学处理

采用Cochrane 协作网RevMan4.2.8版软件对所收集的数据进行统计处理。计数资料用比值比（OR），效应量均以95%CI表示。如各亚组间无异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型（fixed effect model）；若存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析异质性产生的原因，并使用亚组分析或敏感性分析处理；对仍无法消除统计学异质性但从临床意义上看可以合并的文献用随机效应模型（random effect model）合并。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析以检测结果的稳定性。如果各组间异质性具体，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 数据检索结果

初步检索出435篇相关文献，通过进一步阅读题目和摘要，筛选出19篇文献进一步阅读全文后，排除8篇不符合纳入标准的文献后，最终纳入11篇文献[3-13]。

2.2 纳入文献的质量评价（表1）

2.3 总有效率的Meta分析

7篇研究报到了低分子肝素对比阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作的总有效率，异质性检验结果提示无异质性（P=0.80，I2=0%）。固定效应模型分析结果显示总有效率的Meta分析的合并效应量OR合并=4.93，95%CI为2.85～8.55，合并效应量的检验（Z=5.69，P＜0.01）提示低分子肝素组和阿司匹林组总有效率差异有统计学意义，其95%CI的菱形图落在无效竖线的右边，低分子肝素组治疗短暂性脑缺血发作的总有效率高于阿司匹林组。见图1。

表1 低分子肝素与阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作Meta分析的文献质量评价表

图1 总有效率的Meta分析

图2 恶化率的Meta分析

2.4 恶化率的Meta分析

11篇研究报到了恶化率，合并后无异质性（P=0.98，I2=0%）。采用固定效应模型合并效应量OR，结果显示低分子肝素组和阿司匹林组恶化率差异有统计学意义（OR合并=0.22，95%CI为 0.11～0.45，P＜ 0.01），95%CI菱形图落在无效竖线的左侧，提示分子肝素组恶化率低于阿司匹林组。见图2。

2.5 安全性分析

纳入的11篇文献中，有5篇[4-5，7-9]报道了治疗期间的不良反应。低分子肝素组总共报道27例发生了皮肤瘀斑，8例发生牙龈出血；阿司匹林组只有1篇[4]报道有3例发生胃肠道反应，1例发生皮肤瘀斑，两组的不良反应均未影响治疗。

3 讨论

循证医学是遵循证据的医学。在医学实践过程中Meta分析是获得最佳证据的有效手段之一[14]。Meta分析实现了文献评价与统计方法的相互结合，可使文献评价更为深入和科学。通过Meta分析扩大了样本量，增加了统计学检验效能，从而弥补了单个研究可能会出现的统计效能不佳和偏倚的不足，其结论比单项研究更可靠[15]。

总有效率Meta分析结果为OR合并=4.93，95%CI为2.85～8.55，P＜0.01，提示低分子肝素组的总有效率高于阿司匹林组；恶化率分析结果显示低分子肝素组和阿司匹林组恶化率差异有统计学意义（OR合并=0.22，95%CI为0.11～0.45，P＜0.01），即低分子肝素组恶化率低于阿司匹林组。

TIA 发生并且反复发作公认的发病机制之一是微血栓的形成。低分子肝素是肝素经化学或酶降解后的衍生物，相对分子质量平均为4 000～5 000。LMWH具有以下特点而广泛应用于临床：（1）分子量小， 抗凝血因子Xa作用较强而抗Ⅱa作用较弱，半衰期长并且皮下注射给药的生物利用度接近100%；（2）有促进纤溶作用；（3）增强血管内皮细胞的抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞的其他功能；（4）对血小板数量和机能影响较弱， 无需连续的实验室监测。

通过本研究笔者认为，此Meta分析纳入的文献数量少且质量也不高必然会对结论产生一定的影响，因此需要更多的高质量、多中心、大样本的随机对照试验，希望在以后类似的研究中注意以下几点：（1）严格遵守随机对照试验的设计要求，即随机方法、盲法、分配隐藏等条件均符合要求。（2）最好有血液学方面的资料，比如两组治疗前后的血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（ PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）。

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Meta analysis of efficacy and safety of low molecular weight heparins and aspirin therapy on transient ischemic attack

LIAN Foyan SHI Zhenghong
Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of low molecular weight heparin and aspirin therapy on transient ischemic attack.Methods The computer retrieval PubMed,EMbase,Cochrane library,China biomedical document database(CBM),China journal full-text database CNKI,Chinese science and technology journal full-text database (VIP) access to relevant randomized controlled trial.According to the Cochrane system evaluation method to evaluate the quality of included in the study and use of the Cochrane provide RevMan4.2.8 software were statistically analyzed.Results This study finally into 11 randomized controlled trials,total 731 patients.Fixed effects model results show the total rate of meta-analysis merger effect quantity OR=4.93,95%CI 2.85 to 8.55.quantity inspection (Z=5.69，P＜ 0.01) indicates that low molecular heparin group and aspirin group total effectiveness difference was statistically significant.Deterioration rate of Meta analysis showed the difference was statistically significant (R=0.22,95% CI 0.11 to 0.45,P＜0.01).Security,low molecular weight heparin group reported 27 cases occur skin ecchymosis,8 cases occur gum bleeds,but did not affect treatment process.Conclusion Low molecular weight heparin treatment transient ischemic attack the total effective than aspirin group,low molecular weight heparin treatment transient ischemic attack the deterioration rates lower than aspirin group.Since the system evaluation in the literature with low quality,quantity is less,and some literature small number of cases so still need to do more reasonable design,the implementation of strict multicenter large sample of randomized controlled trials verify this conclusion.

Transient ischemic attack;Low molecular weight heparin;Aspirin;Randomized controlled trials;Meta analysis

R743.31

A

2095-0616（2012）05-19-04

▲通讯作者

2012-02-13）