沈学全 吴永龙 包戚明 邵建平

(杭州福斯特药业有限公司，浙江 杭州 310012)

医药化工

4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺研究

沈学全 吴永龙 包戚明 邵建平

(杭州福斯特药业有限公司，浙江 杭州 310012)

研究了依巴尼嗪（Elbanizine)的重要中间体,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工艺。以脱氢醋酸为原料,经过水解、氨解、硝化、氯化四步反应合成了目标化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。四步反应总收率达到22.3%。其结构经由核磁氢谱(1H NMR),质谱(MS)和元素分析得以表征。

依巴尼嗪；脱氢醋酸；二甲基吡啶；合成工艺

依巴尼嗪(Elbanizine),属于第二代抗组胺药，用于缓解过敏性鼻炎等其它过敏的症状，无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。由法国Aventis Pharma研发，目前还处于临床阶段。化合物,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶（简称：二甲基吡啶）为依巴尼嗪的重要的起始中间化合物[1]。

在依巴尼嗪的的合成文献报道[1-2]中，没有对二甲基吡啶的合成的详细描述。在文献[3]中，提供了二甲基吡啶的合成路线(见图1)，它以6-甲基-3-乙酰基-2,4（H)-吡喃二酮（简称：脱氢醋酸）为原料，经过氨解，硝化，氯化三步反应得到二甲基吡啶化合物；但是在第一步氨化反应中，需要高温高压的条件，难以应用于生产中；并且文献中三步反应的转化率和收率也比较低。

在文献[3]报道中，利用脱氢醋酸（2）为原料，经过水解和氨解两步反应制得（4），反应条件较为温和利于工业化，但是两步反应总的质量收率仅为34.8%，合成路线见图2。文献中水解反应[3]使用氯仿萃取，我们直接将水负压蒸干，然后重结晶，所得产物颜色白，收率高；在氨解反应中，我们修改了文献[ 3]中反应条件，并且对反应温度、氨水浓度和反应物配比做了正交实验，获得更佳适合工业生产的反应条件，提高了收率。我们将水解和氨解两步反应的总的质量收率提高到59.8%。在硝化反应中，我们将文献[5]中的反应温度20℃~30℃提高到40℃~50℃，使反应转化率得到提高。并且我们还做了破坏实验，将反应温度提高到70℃硝化反应也没有失控！在氯化反应中，我们将文献[6]中的反应溶剂去掉，直接在三氯氧磷中反应，不仅提高了收率，而且节省了溶剂。

因此，我们设计了四步反应合成目标产物二甲基吡啶（1），四步总的质量收率达到22.3%，并且反应条件适合工业生产。

1 实验

1.1 仪器与试剂

熔点用RY-1型熔点仪测定,温度计经校正。HPLC用岛津LC-10ATvp液相色谱仪。TLC板用硅胶 GF254（青岛海洋化工厂提供）。MS用美国Varian1200型质 谱仪 测定 。1HNMR 用 Varian Mercury-400Hz型仪测定。

脱氢醋酸（98%），南通醋酸化工股份有限公司提供；其他试剂均为市售化学纯或分析纯试剂。

1.2 2,6-二甲基-4-吡喃酮（3）的制备

在装有搅拌器、冷凝管的1 L三颈烧瓶中加入脱氢醋酸（2）132 g，精制浓盐酸480 mL，20℃左右搅拌1 h。然后用加热套缓慢升温到100℃，保温反应45~60 min，TLC控制反应终点。待反应完全，负压蒸干水，得到粗品。用醋酸乙酯重结晶，得到95 g白色化合物（3），HPLC含量大于98%。熔点132.9℃~134℃（文献[3]值134℃）。重量收率为72.0%。

1.3 2,6-二甲基-4-羟基吡啶（4）的制备

1000 mL不锈钢反应釜中，加入72.8 g化合物（3），再加入191 g氨水，封好反应釜，开搅拌，开始升温。当温度到100℃，开始保温反应4 h，HPLC控制反应终点。待反应完全，加入5 g活性炭，过滤，滤液负压蒸干，然后再用醋酸乙酯重结晶。冷冻结晶，得到60.5 g紫白色针状晶体化合物（4），含量98%。熔点226℃~228℃（文献[3]值225℃~229℃）。重量收率为83.1%。

1.4 2,6-二甲基-3-硝基-4-羟基吡啶(5)的制备

在装有搅拌器、冷凝管的250 mL三颈烧瓶中，先投入20 g化合物（4），浓硝酸74.4 mL，搅拌。搅拌1 h后，开始滴加107 mL浓硫酸，保持瓶内温度在10℃~20℃之间。滴加完后，在10℃~20℃保温反应2 h，然后将温度升到40℃（此时尤其要注意，温度绝对不能超过70℃临界温度），保持瓶内温度在40℃~50℃，反应1~1.5 h，取样，HPLC观察原料是否反应完毕。

反应结束后，倒入到500 mL冰水中，用Na2CO3中和，调pH值到7左右，消耗Na2CO3290 g。将水先浓缩到约200 mL，再加入200 mL甲醇，充分打浆，过滤，取滤液。负压浓缩到干，再加入50 mL水，加热充分溶解，然后再加入175 mL甲醇，冷却到室温，过滤，得到滤液，负压浓缩干。然后再加150 mL甲醇和30 mL水，加热充分溶解，过滤，滤液冷冻析出淡黄色或者白色产物，干燥后得到18.5 g，HPLC含量大于98%。重量收率为92.5%。

1.5 4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(1)的制备

500 mL三颈烧瓶中，先加入180 mL POCl3，再加入30 g化合物（5），搅拌15 min后，升温。当温度达到回流状态，（温度100℃），开始保温反应。反应2.5 h后，反应结束。

反应结束后，然后加入500 mL水，然后用二氯甲烷来萃取，最后负压蒸干二氯甲烷，得到目标产物粗品。用乙醇重结晶获得目标产品12 g。HPLC含量达到98%。重量收率为40%。

2 结构分析和结论

2.1 产品的结构分析

产物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶（1）的熔点为69℃～70℃。元素分析：由分子式C7H7ClN2O2计算值为 C:45.0%H:3.75%N:15.0%；实测值：C:45.1% H:3.80%N:14.9%。质谱分析：由分子式C7H7ClN2O2计算值为 186.5；实测值：187。1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.18～2.22（m,6H,吡啶环上2,6位上连接的甲基CH3上的H）7.18(m,1H,吡啶环上5位上连接的H)。经过以上分析手段，证明了目标化合物的化学结构正确。

2.2 结论

本文以便宜且易得的脱氢醋酸为原料，先用盐酸为Lewis酸催化剂进行水解反应，得到水解产物后，用氨水在密闭的状态下升温，进行氨解反应；然后用浓硫酸催化，进行硝化反应；最后用三氯氧磷在回流的状态下，进行氯化反应成功制得目标化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。总的质量收率达到22.3%。

本工艺的优点是：原料容易获得，工艺操作简单，反应条件温和，便于工业生产；缺点是：最后一步氯化反应收率太低，以至于影响整个工艺的总收率。

[1]Hoechst A G.Pyridine compounds,substituted by basic groups,process fortheirpreparation,medicaments containing them and their use:DE,3541428A[P].1987-05-27.

[2]Hoechst A G.Pyridine compounds,pharmaceutical compositions,their use in allergy therapy:US,4792554A[P]. 1988-12-20.

[3]Elben U.Substituted dialkylpyridines and their N-oxides with an electron-withdrawing substituent[J].Drugs Fut, 1989,14,10:981.

[4]王斐云.2，6-二甲基-3,5-二氯-4-吡啶醇的合成及其抗球虫作用的研究[J].华东化工学院学报,1988,14,(3):374-378.

[5]Paul F Fabio.Pyrido[3,4-e]-1,2,4-triazines and related heterocycles as potential antifungal agents[J].Med. Chem.1989,32:2474-2485.

[6]Alberto F de Arriba.Synthesis and SAR of a new series of COX-2-selective inhibitors:pyrazolo[1,5-a]pyrimidines [J].J.Med.Chem.2001,44:350-361.

Synthesis of 4-Chloro-2,6-dimethyl-3-nitro Pyridine

SHEN Xue-quan,WU Yong-long,BAO Qi-ming,SHAO Jian-ping
(Hangzhou FST Pharmaceutical Co.,Ltd.,Hangzhou 310012,China)

The synthesis technology of main intermediate of Elbanizine,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine was described.Dehydroacetic acid was used as original material,which was prepared through hydrolysis, ammonia solution,nitrification,chloride to synthesize the target compound,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine.The synthesis technology has advantages such as mild conditions,simple operation,lower requirements for production equipment and higher total yield.The total yield of the four synthesis steps is 22.3%.The chemical structure is identified by1H NMR,mass spectrometry and elemental analysis.

Elbanizine;dehydroacetic acid;dimethyl pyridine;synthesis procedure

1006-4184（2012）07-0019-03

2012-06-18

沈学全（1978-），男，湖北黄冈人，大学本科毕业。