汤继亮

（上海医药工业研究院，上海 200040）

GAMP 5的基本概念和内容简介

汤继亮

（上海医药工业研究院，上海 200040）

主要对医药行业有关计算机化系统验证的重要指南GAMP 5的一些重要的基本概念和内容作了简单的介绍，其中包括GAMP的发展历史、计算机化系统和计算机化系统验证(CSV)的概念、GAMP 5对计算机化系统软件和硬件的分类、GAMP 5的基本思想和概念、GAMP 5文件结构内容和它的适用范围。

GAMP 5；计算机化系统；软件分类；计算机化系统验证；“V”型模型；风险评估；质量风险管理；生命周期方法

众所周知，药品质量是关系民生、健康和安全的头等大事，同时也是医药企业的生命线，也正因为此，所谓的“GMP”观念，在医药行业中早已是深入人心。实际上，为了确保药品整个生命周期各个方面的质量，除了药品的生产过程必须符合GMP规范之外，国内外的药监机构和有关医药组织对药品的研发、临床、经营、配送和使用也都还有包括GLP、GCP、GAP（中药材）、GSP、GDP和GUP等一整套严格的质量管理规范。除此之外，药品在研发、临床、生产、经营、配送和使用的所有过程中，离不开大量与药品质量息息相关的计算机化设备和系统，为了确保这些设备和系统的处理过程和结果，满足上述各相关法规GxP的符合性，满足这些系统所处理的数据（尤其是与药品质量密切相关的数据、信息）的真实性、可靠性、完整性和可追溯性，国际上还有一项公认和重要的指南，即GAMP。尽管国内许多业内人士都会常常提及GAMP，然而实际上，目前真正了解和理解所谓GAMP的人还并不普遍。

1 什么是GAMP

GAMP是国际药物工程协会（ISPE）从确保计算机化系统既能满足预定用途又能符合GxP法规要求出发，组织专家编写一套有关计算机化系统验证的指南文件。

GAMP是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自动化生产实践指南）的英文缩写。最早的GAMP是1994年2月由一个论坛小组（即后来的GAMP论坛小组）的成员草拟提出，听取英国制药行业的14个公司意见。1995年1月由修订小组提出第2稿草案，吸收了31个公司的意见。1995年3月正式诞生电子版的第一版，该版除引入了欧盟GMP附录11之外，其它与第2稿草案内容相同。1996年5月修订出版第二版，因为该版开始吸收了欧洲和美国制药行业的意见，因而又称GAMP 96。1998年3月修改出版第三版，简称GAMP 3。该版分为二卷：第一卷分为用户指南和供应商指南2个部分，第二卷则为应用实例。2001年12月修订出版了第四版，简称GAMP 4；GAMP 4把目标对象从单纯的制药业扩展到了医疗保健业，其中包括生物技术和医疗器械；范围从GMP范围扩展到GCP、GLP和GDP范围内的自动化系统。由于GAMP 4的副题为“Guide for Validation of Automated System”，GAMP又常被称为《自动化系统验证指南》。到2008年2月，GAMP再次进行重大更新，出版到现在最新的第五版，该版名称改为《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵从GxP计算机化系统监管的风险管理方法》），简称GAMP 5。GAMP5把以“自动化系统”为重点扩大到整个“计算机化系统”；强调基于质量风险管理和可增减生命周期的计算机化系统验证方法的灵活性和效率；强调发挥供应商在系统整个生命周期过程中的作用；强调确保计算机系统合规性的有效性和持续性。（GAMP 4和GAMP 5参见图1）

图1 GAMP 4 GAMP 5

应该指出的是：由ISPE所制订的GAMP和GMP不一样，它不属于强制性的规范和具体的标准，而是一个理论和实践方法上的指南。因为它不属于规范，ISPE也不属于认证机构，所以在GAMP中也声明：任何宣称“已通过GAMP认证”或“已获得GAMP批准”是不合适的。但GAMP 5所提出的许多理论、概念和方法还是非常科学和有道理的，所以虽然它不属于法规和具体标准，但却是目前国际制药行业进行计算机化系统验证方法的主要参考依据。目前大部分从事计算机化系统验证的系统供应商或验证咨询公司，实际上也是根据他们自己对GAMP的理解所建立的所谓验证模板进行计算机化系统验证活动的。只不过其中应该讲有的是合理和完整的，而有的则未必完全合理和完整。

另外，应该注意的是，虽然在GAMP中也提供一些方法上的参考和摸板，但是面对各种类型的计算机化系统，实际上还是需要我们认真研究和了解被验证对象及其应用过程以后，才有可能形成真正合理的可操作的验证方案。所以，如何真正理解GAMP的概念，根据不同的计算机化系统的特点和要求，分门别类建立真正科学、合理和可操作的验证模式，将是一个意义重大的课题。只有这个问题解决好了，所谓的计算机化系统验证才有可能在我国制药行业合理地普遍展开，下面仅初步重点介绍GAMP 5的一些基本思想概念和内容。

2 GAMP的二个基本概念

2.1 计算机化系统（Computerize System）

2.1.1 计算机化系统的定义和范围

GAMP 5根据PCI/S 指南对“计算机化系统”的定义，在GxP监控环境下的计算机化系统不仅包括“计算机系统（Computer System）”本身（软件、硬件和网络等），而且包括受控的功能和过程（设备、人员、规程和文档），甚至包括系统的运行环境（与其相关的其它系统、联网、媒介、人员、设备和规程等）。（参见图2）

图2 PCI/S 指南定义的“计算机化系统（Computerize System）”

2.1.2 计算机化系统软、硬件分类

为了对计算机系统进行合理有效的质量风险管理,合理运用系统生命周期活动策略，GAMP对系统的软硬件进行了大致的分类。对于不同类别的软件和硬件，验证的要求、方法和严格程度都会有所不同。计算机化系统软硬件的分类，将与风险评估、供应商评估和生命周期方法密切相关。

2.1.2.1 计算机化系统软件分类

计算机化系统软件的分类与软件定制程度、故障和缺陷的风险性以及验证交付物的数量和复杂程度密切相关。GAMP 5与GAMP 4对软件的分类有所不同，GAMP 5取消了GAMP 4中属于第2类的软件分类（固件），并根据固件的复杂性和所嵌入的软件性质，将划归到其它软件类别中，不再把它单独列为一类。因而GAMP 5的软件分类只有第1、3、4和5类。

目前GAMP 5对软件的四种类如下：

● 第1类软件：基础结构软件（Infrastructure Software )

该类软件有两类：

（1）成熟的商用平台工具软件：用于开发应用程序或运行环境。（如：操作系统、数据库管理、编程语言、中间件、梯型逻辑解释程序、统计编程工具、电子数据表软件包等）。该类软件不需再进行专门的功能测试，只需标识和版本号确认、 存档和安装时间审核。

（2）基础软件工具：（如：包括网络监控软件、防病毒软件、配置管理工具等）。对这类软件潜在的较大影响因素还是应该进行风险评估（如密码管理或安全管理），以确定是否还需要采取额外的控制措施。但一般来说，这类软件通常应该可靠性很高，而且已经明显地排除了对患者风险的影响。

● 第3类软件：不可配置软件 ( Non-Configured Products )

该类软件如：智能化变送器、PID控制器、电子图形记录仪、各种固件化软件、已经设计好的商用软件（COTS软件）、仪器软件等。这类软件不需要配置或使用默认配置就能支持业务流程。往往是现成的商用产品，只能输入实时参数，不能根据业务流程对软件进行组态配置。

● 第4类软件：可配置软件 ( Configured Products )

这类软件通常比较复杂，可以由用户根据业务流程要求进行组态配置以满足用户具体业务流程的特殊需求。通常提供标准的组态配置界面和功能，但软件代码不能更改。目前这类商业化的软件系统非常广泛，如：实验室信息管理系统（LIMS）、数据采集和监控系统（SCADA）、企业资源规划（ERP）、生产资源规划（MRPII）、分散的控制系统（DCS）、不良药物反应报告（简称ADR）、色谱法数据系统（EDMS）、电子文件管理系统（EDMS）、客户关系管理（CRM）、电子表格、人机界面软件（HMI）等。这类软件，一旦改用新软件或软件升级都会增加风险。目前大量计算机化系统验证工作都主要针对这类软件系统。

● 第5类软件：定制应用软件（Custom Application）

这类软件的设计和编码通常是为了满足用户的特殊需要而定制开发的应用软件，因而风险非常高。这类软件有：对内部或对外部开发的IT应用程序、过程控制应用程序、定制梯型图逻辑程序、定制固件软件、电子表格（宏）等。由于这类软件的不成熟度最高，因而计算机化系统验证的要求也最严格。

但是上述软件分类是指导性的，并不意味所有的软件都可以被划分到特定的类别，第3类到第5类之间并没有一个严密的分界线。

2.1.2.2 计算机化系统软件分类

GAMP 5把硬件分为二类：

●第1类硬件：标准硬件组件（Standard Hardware Components），目前采用的大部分的都是这类硬件。

●第2类硬件：定加工硬件组件（Custom Build Hardware Components），这类硬件是往往是为了满足特殊需要而开发的，是对标准硬件组件的补充。

2.1.3 计算机化系统的类型

GAMP 5中已经明确，所谓的计算机化系统不单纯是自动化控制系统，而是包括了非常广泛的与药品质量安全密切相关各类设备和系统，如：临床实验数据管理系统、自动化生产设备、过程控制系统（PCS）、数据采集系统（SCADA）、过程分析系统（PAS）、企业资源计划系统（ERP）、实验数据管理系统（LIMS）、自动化实验试验设备、环境管理系统（EMS、BMS）、生产执行系统（MES）、仓储和配送系统（WDS）、文件管理系统（DMS）、药品质量警戒系统和血液处理管理系统等等，而且实际上，甚至包括整个医药自动化和信息化的系统工程。

2.2 计算机化系统验证（Computerize System Validation）

2.2.1 GAMP的目的

GAMP 5中明确指出GAMP的目的：就是要确保计算机化系统能满足2个符合和3个最终目标的要求。

（1）确保计算机化系统必须：符合GxP法规（合规性）和符合预定用途（功能性）。

（2）确保计算机化系统必须保证达到3个最终目的：

●保证患者安全；

●保证产品质量；

●保证数据完整。

（这里的数据是包括与产品质量有关的关键记录、数据、决策和其它有关物理属性)

因此，医药行业对各类与药品质量有关的计算机化系统进行严格验证的最终目标也是如此。

2.2.2 计算机化系统验证的定义（CSV）

所谓的计算机化系统验证，就是采用科学的方法，对与药品质量安全密切相关的计算机化系统各个组成部分在全生命周期中进行持续、合理和有效的评估与文档记录，以确保和证明该系统是能符合各项GxP法规和预定用途（URS）的；产品能确保患者安全和质量要求，与产品质量有关的数据完整可信。

2.2.3 GAMP的V型模型

在GAMP和计算机化系统验证中最常用的工作形式模型就是V型结构模型，它能非常方便、清晰地表明计算机化系统验证过程的内容、步骤及其相应的关系。只是随着对象、内容、要求和过程不同，模型的内容和复杂性可能略有不同 。

（1）GAMP基本的V型模型：（参见下图3）

其 中：URS（User Requirement Specification）：用户需求

图3 GAMP基本的V型模型

（2）GAMP 5中第5类定制软件验证的V型模型：（参见图4）

图4 GAMP对第5类定制软件验证的V型模型

（3）医药自动化系统工程的生命周期和V型验证模型：（参见图5）

3 GAMP5的基本思想和概念

3.1 GAMP 5新增和修订的内容

GAMP 5对于前一版GAMP 4作了非常重大的更新，它的重点和思想方法也非常明确。

3.1.1 GAMP 5更新重点

希望用最经济的方法使系统达到符合GxP法规和预定用途的目的（即更新的重点是力争降低合规活动成本、提高工作效率）。

3.1.2 GAMP 5更新的8点主要思想方法

（1）把完整的系统生命周期方法作为质量管理体系的一部份，即从系统概念提出到系统退役。

（2）根据系统的新颖性、复杂性和针对“患者安全、产品质量和数据完整性”的风险性，采用灵活的方法达到和维护系统对于GxP的合规性。

（3）明确质量部门的作用，引进所谓“流程所有者、系统所有者和主题专家SMEs (Subject Master Experts )”角色概念（即尤其注意发挥各领域专家的重要作用）。

（4）强调在GMP的环境下，基于对科学和开发、制造工艺及药品的关键质量属性（CQA）的充分理解的基础上，明确需求的重要性，同时也便于采用质量源于设计的方法（即必须要研究什么是真正关键的质量属性）。

（5）充分利用供应商的文件和知识（即避免不必要的重复，提高效率）。

（6）充分利用开发和调试过程中的文件，以作验证的依据（即避免不必要的重复，提高效率）。

（7）强调有效管理对满足合规性的重要（即维持长期合规性）。

（8）通过定期审查、根本原因分析和纠正、预防措施来发现改进流程和系统的机会（即维持长期合规性）。

图5 自动化系统工程的生命周期和V型验证模型

另外，增加6个与计算机化系统质量管理有关的S附录。

3.2 推动GAMP 5出版的动力是基于以下理论和方法（参见图6）

（1）注重“患者安全、产品质量和数据完整性”（即GAMP的最终目的）。

因为最新法规和行业发展也都集中关注“患者安全、产品质量和数据完整性”这三大要素，这是本版指南的关键推动力。

这些最新法规包括：

a. 国际协调会议ICH制订的Q 8（药品开发指南）、Q 9（药品质量风险管理）、Q 10（药品质量管理体系）。

b. 国际药物工程协会ISPE制订的PQLI理念(产品质量生命周期执行)。

c. 美国FDA颁布的面向21世纪的cGMP及相关的风险管理方法。

图6 推动GAMP 5更新出版的12个动力因素

d. 国际药品监察合作计划组织（PCI/S）提出的为GXP环境下使用计算机化系统提供实施指南。

e. 美国材料和试验协会（ASTM）E 55委员会提出的ASTM E 2500标准（加强对药物工艺理解、控制及开发制造能力的工业标准）。

（2）基于质量管理体系的生命周期方法（即从“系统概念提出到系统退役”的整个生命周期考虑问题）。

（3）基于质量风险管理的科学方法（即对质量风险进行认真评估、合理控制、及时沟通和必要审查的一套方法)。

（4）可增减的GxP合规方法（即根据系统“新颖性、复杂性”和质量风险的大小，灵活决定生命周期内所需的活动及相关文件的多少）。

（5）达到和维持GxP合规性的有效管理（即合规的长期有效性）。

（6）建立有效的供应商关系(即充分利用供应商活动，同时也认真对供应商进行评估)。

（7）质量源于设计(QbD)的理念(即注重质量源头)。

（8）质量管理系统QMS内的持续改进(即保证合规的持续性)。

（9）注重关键质量属性(CQA)(即质量重点关键因素)。

（10）注重提高GxP合规性的效率(即避免重复性工作)。

（11）注重现有文件和知识的利用(避免重复性工作)。

（12）注重可配置系统与开发模式(既考虑到目前大多计算机化系统是基于第4类可配置软件包，重点放在第4类软件)。

3.3 GAMP 5的5个的关键概念

以下5个关键的概念贯穿了整个指南。

3.3.1 基于对产品和流程的理解的概念

就是要认识清楚

●对于产品和流程的充分理解是计算机化系统需求的基础，也是基于科学与风险决策的基础和用户需求USR的依据。

●这些理解集中在：对确保患者安全、产品质量和数据完整性重要因素的识别、描述和确认。也就是重点关注的是对最重要的最终目标的影响，一切以此为依据。

●这里流程包括了各种流程：研究和实验流程、生产和管理流程、质量检验和分析流程、储运和配送流程、药物警戒控制流程。

●对于生产系统流程，关键则是全面理解产品特征、确定关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CQP）。

3.3.2 基于质量管理体系的生命周期方法的概念

●计算机化系统生命周期方法就是以系统的方式来定义和实施活动，其包括从系统概念提出、需求理解、经历开发、发布、运行使用一直到系统的退役。也就是合规活动不是一时，一个阶段，而是从系统概念提出就开始的整个生命周期。

●生命周期方法必须是质量管理体系（QMS）的重要组成，而且必须不断审查、改进和更新，不是“一次验证，终身无事”。

●生命周期方法也有利推动质量源于设计（QbD）方法的推广。也就是药品质量从产品原始设计、研发开始。

●生命周期方法是可以分划为不同的阶段和活动的。不同阶段，内容要求不同。

3.3.3 可增减的生命周期合规活动的概念。（生命周期阶段和合规活动参见图7）

生命周期活动内容可以根据以下三个因素增加或减少，这3个因素是：

●系统对患者安全、产品质量和数据完整性三大要素影响的风险性。

●系统和过程的复杂性和新颖性。●供应商的能力。

3.3.4 基于科学的质量风险管理的概念

●质量风险管理是对质量风险进行评估、控制、沟通和审查的系统化过程。

图7 计算机化系统生命周期的合规活动

●质量风险管理主要针对可能对患者安全、产品质量和数据完整性密切有影响的关键质量属性、关键过程参数进行识别、监控和追溯，至少确保使这些风险最终能被降低到可接受的范围。

●风险评估的方法：可以按风险等级和优先等级来评估（参见图8）。

风险等级：根据风险对“患者安全、产品质量和数据完整性”影响的严重性和风险发生的概率来评估。高低分为1、2和3级。

风险的优先等级：根据风险等级和风险发生前可预测性来评估。按高低分也为1、2和3级。

图8 风险评估的方法

3.3.5 充分利用供应商活动的概念

●利用供应商的知识、经验和文件方面的协助和作用；因此，在这里的对供应商的评估、选择和审计是非常重要的。

●利用供应商协助完成整个系统生命周期的工作，可以大量减少精力和时间。

以上的5个关键的概念贯穿了整个GAMP 5指南（参见图9）。

4 GAMP 5的文件结构、内容和适用范围

4.1 GAMP 5的文件分为四层结构（图10）

图9 GAMP 5的5个关键概念与药品、系统、用户和供应商间的关系

图10 GAMP 5的文件结构

其中包括：

4.1.1 主体部分：GAMP 5指导原则和框架内容

（1）介绍GAMP 5涉及的关键概念和关键术语。

（2）介绍计算机化系统及其验证的生命周期概念和方法。

（3）重点介绍确保计算机系统符合GxP法规和预定用途要求的质量风险评估与管理方法,这部分是GAMP 5的内容重点。

（4）介绍被监管公司和供应商的责任、作用和活动；GAMP 5特别强调供应商的责任和作用。

（5）说明进一步确保计算机化系统合规性效果的一些具体措施。

4.1.2 附录部分：GAMP 5的具体详细实施要求和过程主要在前3个附录。

●M附录：有关计算机化系统质量管理的要求和方法（10个）。

●D附录：有关计算机化系统开发过程的质量控制要求和方法（7个）。

●O附录：有关计算机化系统运行过程的质量控制要求和方法（13个）。

●S附录：与计算机化系统质量管理有关特定问题（6个）。

即包括：ASTM 2500标准、电子生产记录EPR、电子表格最终用户应用、补丁和更新管理、外包信息系统和技术环境的质量管理及组织变更问题。

●G附录：有关GAMP 5支持文件、术语和参考文献等的目录。

4.1.3 支持文件部分（GAMP 5实施指南）

已经出版的包括：

●《实验室计算机系统验证》

●《过程控制系统验证》

●《全局信息系统的控制和合规性》

●《IT基本设施的控制和合规性》

●《生产执行系统-战略性程序管理方法》

●《遗留系统的验证》

●《基于风险管理的GxP计算机化系统操作方法》

●《符合电子记录和电子签名的风险管理方法》

●《校准管理》

●《GxP系统的测试》

●《电子数据的存档》

4.1.4 其他的有关信息和资料部分：包括陆续发表和提供的论文和文章、模板和示例以及培训材料等。

4.2 GAMP 5 的适用范围

（1）适用于以下法规所涉及的计算机化系统：

●药品生产质量管理规范GMP（包括：API、兽药、血液制品）；

●良好临床实验管理系统GCP；

●良好试验室质量管理系统GLP；

●良好配送质量管理系统GDP；

●医疗器械法规（除本身的内置软件）。

（2）GAMP 5支持文件中和上述定义所包括的与药品质量密切相关计算机化系统。

（3）重点适用于标准的可配置产品，同时也适用于定制化应用。

4.3 GAMP 5的适用对象和部门

4.3.1 适用对象包括

●被监管公司（包括：内部、外部信息技术支持和服务提供者）；

●监管人员；

●供应商（包括：软件、硬件、设备、系统集成服务提供者）。

4.3.2 适用的部门

管理、质量、研究、开发、生产、实验室、工程、信息（IT）、供应及相关支持人等。

[1] ISPE.《GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems》（2008）.

[2] ISPE.《GAMP Good Practice Guide:A Risk-Based Approach to Operation of GxP Computerized Systems; A Companion Volume to GAMP 5》（2010）.

[3] ISPE.《GAMP 4: Good Automation Manufactory Practice》（2001）.

[4] ISPE.《 GAMP Good Practice Guide: A Risk-Based Approach to GxP Process Control Systems (Second Edition) 》（2011）.

[5] Guy Wingate.《Computer systems validation: quality assurance,risk management, and regulatory compliance for pharmaceutical and healthcare companies 》; Interpharm/CRC Press LLC（2004）.

[6] 汤继亮. 我国医药工业自动化和信息化的现状和存在的问题[J].中国医药工业杂志，2006，37(4):118-121.

[7] 汤继亮，丁红星. 谈我国医药工业自动化和信息化之路[J]. 医药工程设计，2007，28(1):1-4.

Fundamental Concepts of GAMPS 5 and Its Introduction

Tang Jiliang
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Shanghai, 200040）

This paper aims at introducing some important concepts and content of GAMP 5 which is an important guide for the validation of computerized system used in pharmaceutical industry. What presented herein included development history of GAMP 5, the concepts of computerized system and computerized system validation (CSV), the categories of software and hardware used in GAMP 5, the fundamental concepts of GAMP 5 and the document structure and applicability of GAMP 5.

GAMP 5; computerized system; software categorization; computerized system validation; model “V”; risk assessment; quality risk management; life cycle method

R951

A

1008-455X(2012) 04-0043-08

2012-03-20

汤继亮（1946－），男，研究员，主要从事医药工业自动化研究和设计工作。

Tel：13120801163 E-mail：tjl1946@gmail.com