● 陈 悦 张满英 毛乾国 吴春城 唐金模 梁惠卿

恒动观念、整体观念和辨证论治是中医学核心思想体系和理论体系。“恒动观念”认为疾病的过程是不断发展变化的，疾病由于病变阶段、个人体质、外部环境等不同而表现为不同的证。证候在病邪性质的变化、外界环境的变化及不同的体质等因素作用下，随着时间的推移，在方式、程度、速度等方面都会发生无穷多样的变化。中医学有“传变”、“转化”等术语解释证候变化，但这种“变化”强调的是“变化”的结果，却没有确切的术语用于描述证候变化这个“过程”。本研究提出“证候漂变”这一术语，旨在用于描述证候变化的过程，丰富证候“变化”的动态性内涵，并评估证候漂变对辨证论治时现行证候疗效评价结果的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 169例HBeAg阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)肝郁脾虚证患者，为厦门市中医院肝病中心2010年3月至2012年2月期间的门诊和住院患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 CHB西医诊断标准 参照2010年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［1］，即兼备如下5项:(1)血清HBsAg阳性持续时间＞6个月;(2)血清HBeAg阳性;(3)血清乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)DNA阳性:近3个月内至少2次≥4.3 log IU/mL;(4)血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)持续或反复升高;(5)肝穿刺组织学检查结果符合CHB。

1.2.2 肝郁脾虚证辨证标准 参照1991年中国中医药学会内科肝病专业委员会制定的病毒性肝炎中医辨证标准(试行)［2］。

1.3 纳入标准 兼备以下3条:(1)符合CHB西医诊断标准;(2)符合肝郁脾虚证辨证标准;(3)愿意加入本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 具有以下任何1项者:(1)合并其它肝炎病毒感染;(2)合并其它原因肝脏损害(如酒精性、脂肪性、药物性、自身免疫性等);(3)失代偿期肝硬化;(4)肝癌;(5)合并心脏、肺脏、肾脏、神经系统器质性疾病;(6)具有明确症状的其它疾病;(7)证侯相兼，证候错杂;(8)入组前1个月内接受任何药物治疗者。

1.5 退出研究标准 具有以下任何1项者:(1)病人要求退出或自行退出;(2)因病情变化需要接受本设计方案之外的治疗;(3)在观察或治疗过程中出现具有显著症状的其他疾病。

1.6 分组 根据病人病情及其意愿，分为未治疗组和辨证论治组。

1.6.1 辨证论治组 拒绝抗病毒治疗但愿意接受肝穿刺组织学检查、并希望接受中药辨证论治者，在签署《知情同意书》后进入该组。本组于全部病例完成研究后，根据有无证侯漂变分为2个亚组，即无证候漂变组和有证候漂变组。

1.6.2 未治疗组 中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［1］所建议的HBeAg阳性CHB抗病毒治疗一般适应证为:(1)HBVDNA≥105拷贝/mL(相当于4.3log IU/mL);(2)ALT≥2×正常值上限(upper limit of normal，ULN);(3)若 ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死分级≥G2，或纤维化分期≥S2。同时，该指南明确指出，治疗前ALT水平较高者抗病毒疗效较好，因此，ALT＜2×ULN、等待ALT升高且拒绝接受中药辨证论治、愿意参加本研究的患者，在签署《知情同意书》后进入未治疗组。

1.7 治疗 未治疗组不接受任何治疗，辨证论治组接受中医辨证论治。采用国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组编辑的《中医肝病诊疗常规》［3］所提出的方案，对辨证论治组给予疏肝理气、健脾和胃治疗，方剂用藿枳汤(佛藿香5g，绵茵陈12g，车前子 10g，白茯苓 10g，炒白术 10g，牡丹皮 6g，金石斛12g，焦栀子 6g，生白芍 10g，绿枳实 5g，粉甘草 3g)，辨证加减:若饥时脘痛，痛时全身无力，得食得暖方缓，可加黄精10g，砂仁5g，木香4g，以理气和胃;若咽中如物梗阻，吞之不下，吐之不出，可加半夏、厚朴各10g，紫苏5g，以理气宽中、散结化痰。煎服法:头煎水 400mL煎至 200mL，二煎水 300mL煎至150mL，两煎混合，分早晚2次饭后温服，日1剂。鉴于国家中医药管理局编辑出版的《中药新药临床研究指导原则》所建议的疗程为辨证论治疗程不少于3个月［4］，故辨证论治组的疗程为3个月。

1.8 检测指标及方法 (1)血清ALT水平:于入组前1周内或入组后2日内以全自动生化分析仪测定检测。(2)血清HBV DNA定量:于入组前1周内或入组后2日内以荧光定量PCR法测定，测定下限为2.4log IU/mL。(3)血清HBV标志物检测:于入组前1周内或入组后2日内时间分辨法检测。(4)肝穿刺活检:于入组前后2周内进行。肝组织石蜡包埋，连续切片，分别行伊红和浸银染色，明确诊断，并参照2000年我国《病毒性肝炎防治方案》［5］对肝组织炎症活动度分级(Grading，G，G0～G4)和纤维化程度分期(Staging，S，S0 ～S4)。

1.9 证候漂变的定义及其判定方法 病人入组后每周复诊，辨证论治组病人并在治疗结束时复诊，2名研究者在对其上次就诊时证候及其严重程度不知情的情况下，独立通过望、闻、问、切中医四诊评估其本次复诊时的证候种类，患者结束就诊时，研究者核对本次与上次就诊时的证候种类，病人若出现新发证候，且新发证候不足以构成新的证型，即判定为证候漂变。若2名研究者辨证意见不一致，则由事先指定的另外1名研究者现场介入讨论后确定辨证结果。对退出和终止研究者，采用末次观测值结转(1ast observation carried forward)，以其最后一次就诊时的证候漂变评定结果为最终证候漂变判定结果。1.10 证候积分 记录病人基线证候，并按照国家中医药管理局编辑出版的《中药新药临床研究指导原则》中关于中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究原则所提出的病毒性肝炎常见症状分级量化标准［6］，对患者基线、每次复诊时和研究结束时的证候严重程度赋予相应积分，轻度积分1、中度积分2、重度积分3，患者全部证候积分之和为其证候积分。对退出和终止研究者，采用末次观测值结转。

1.11 证候疗效评定

1.1 1.1 证候积分减少幅度计算公式 (1)《中药新药临床研究指导原则》关于病毒性肝炎证候疗效判定标准中的尼莫地平法［7］:［(治疗前积分－治疗后积分)÷治疗前积分］×100%。(2)本研究中的改良尼莫地平法:［(治疗前积分－治疗后积分－治疗结束时新发证候积分)÷治疗前积分］×100%。分别用尼莫地平法和改良尼莫地平法计算证候积分减少幅度。

1.1 1.2 证候疗效评定标准 按照文献［7］的标准做证候疗效评定:(1)临床痊愈:症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;(2)显效:症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;(3)有效:症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;(4)无效:症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。总有效率=临床痊愈率+显效率+有效率。分别用尼莫地平法和改良尼莫地平法计算得到的证候积分减少幅度做证候疗效评定。

1.12 统计学分析 借助于SPSS for Windows(Rel.13.0.2004.Chicago:SPSS Inc)完成。所有结果均按组别进行描述。肝组织G、S、证候积分和证候疗效视为有序分类变量。连续型变量组间比较时，若在任一组中的分布不符合正态分布，则描述其观察值的频数、中位数和范围，否则描述观察值的频数、均值和标准差;对分类变量描述每个类别的频数和百分比。对连续型变量和有序分类变量的组间比较选择Mann－Whitney U检验，对有序分类变量的组内前后比较采用边缘齐性检验(Marginal Homogeneity test)，对分类资料的组间比较选择Pearsonχ2检验。全部显著性和P值均为双侧检验。全部资料采用意向治疗(intention－to－treat，ITT)分析，即只要接受至少1次观察或治疗，其结果即纳入统计学分析。

2 结果

2.1 基线资料 辨证论治组和未治疗组基线资料见表1，辨证论治组疗程中发生证候漂变者和未发生证候漂变者基线资料见表2。

表1 患者基线资料

表2 辨证论治组疗程中发生证候漂变者和未发生证候漂变者基线资料

2.2 研究期间 辨证论治组疗程中位数120(77－124)日，未治疗组观察时间中位数121(87－124)日(Z= －1.502，P=0.133)。

2.3 证候漂变发生率 研究期间，辨证论治组29人(25.7%)、未治疗组24人(42.9%)发生漂变(χ2=5.142，P=0.023);研究结束时，辨证论治组21人(18.6%)、未治疗组19人(33.9%)仍然存在新发证候(χ2=4.880，P=0.027)。

2.4 证型转化 2组各有2人在研究期间转化为湿热中阻证或肝郁脾虚证与湿热中阻证证候相兼。

2.5 证候漂变对证候疗效的影响 见表3、表4。

表3 现行尼莫地平法对证候疗效评定结果的影响［n(%)］

表4 证候漂变对治疗结束时证候疗效评定结果的影响［n(%)］

3 讨论

恒动观念是中医学理论体系的核心思想之一。中医学恒动观念认为，从病因作用于机体到疾病的发生、发展、转归，整个疾病的全过程始终处于不停的动态变化之中，疾病的病理变化多表现为一定的阶段性［8］。每一种疾病都有其发生发展的变化过程，证候则因其不同病机随时间而发生无穷无尽的变化。王永炎院士将证候动态变化概括为“动态时空”特征，“时”指时间的连续、节奏、周期和进程，“空”指存在于空间范围的各种因素、现象、实体和关系，“动态”则指“时”和“空”的变动、演化、迁移和发展［9］。中医学有“传变”、“转化”等术语解释证候变化，但这种“变化”强调的是“变化”的结果，却没有确切的术语用于描述证候变化这个“过程”。

本研究中，借用“遗传漂变”概念提出“证候漂变”术语，强调描述证候变化的过程，丰富证候“变化”的动态性内涵。所谓遗传漂变(genetics drift)，是指由于群体样本容量的有限性和基因在世代传递中的随机抽样作用造成的基因频率的随机波动［10］，小群体中这种世代间的基因频率的随机变化最终导致一个等位基因的固定或丢失。证候漂变不同于中医学的传变或转化。漂变缺乏明确方向性，而传变是指疾病在机体脏腑经络组织中的传移和变化，转化是指证候转化为对立的另一种证候，两者都具有明确的方向性。漂变与传变、转化的关系就如量变与质变。证侯漂变发生后，可以随疾病缓解或治疗后而消失，也可能随着疾病本身的演变进一步发展，从而导致原有证侯的质变形成新的证型。

国家中医药管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》［4，6，7］提出在观察中医证候是应注意证候动态转化。然而，在评价证候疗效时(评价其加重、减轻程度、以及消失情况)，针对的仍然只是病人进入研究时已有的证候，并未顾及是否出现了新证候。本研究结果提示，证候漂变现象不仅对丰富中医学的恒动观念具有理论意义，而且对于改进现行证候疗效评价体系具有实践意义。本研究样本不够大，观察时间不够长，有必要增加样本量，系统观察证候漂变的发生、发展、转归及其对证候疗效评定结果的影响。

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］.中国预防医学杂志，2011，12(1):1－15.

［2］中国中医药学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准［J］.中医杂志，1992，33(5):39 －40.

［3］国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组.中医肝病诊疗常规［M］.上海:上海科技教育出版社，2005:330.

［4］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:150－151.

［5］中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8(6):324 －329.

［6］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:148.

［7］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［M］.北京:中国医药科技出版社，2002:150－151.

［8］李家邦.中医学［M］.第7版.北京:人民卫生出版社，2008:7.

［9］郭蕾，王永炎，张志斌.关于证候概念的诠释［J］.北京中医药大学学报，2003，26(2):5 －8.

［10］陈竺.医学遗传学［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2010:129－130.