刘 洁，白录东，徐成敏*，李大江

(1.山东大学医学院千佛山校区，山东济南250061;2.山东省精神卫生中心精神科，山东济南250014;3.乳山市康宁医院心理科，山东威海264500)

多数精神分裂症患者存在认知功能障碍，认知缺陷是精神分裂症的核心和持续症状，改善认知损害将促进精神分裂症患者恢复整体功能，回归社会。非典型抗精神病药阿立哌唑是一种二氢喹啉酮类抗精神病药，它在化学结构和药理作用机制上均不同于其他抗精神病药，对多巴胺D2和5HT1A受体有部分激活性。无论是基础实验还是临床实验均可证明具有5HT1A受体神经传导的非典型抗精神病药可改善患者的阴性症状和认知功能［1－2］。坦度螺酮是具有激动5HT1A受体的抗焦虑药物，其对认知功能的影响受到越来越多专业人士的关注。目前国外有许多研究证实坦度螺酮和典型抗精神病药物联用可改善精神分裂症患者的认知功能［3－7］，但没有诠释是否将俗称第3代抗精神病药物的阿立哌唑和坦度螺酮联用可更大程度改善认知功能，本研究目的是比较阿立哌唑联合坦度螺酮对认知功能的影响是否优于单纯应用阿立哌唑。

1 材料与方法

1.1 研究对象

病例来源于山东省精神卫生中心2010年03月～2011年06月住院的精神分裂症的女性患者(避免男女患者对药物剂量的差异)，符合CCMD-3精神分裂症的诊断标准，年龄在18～59岁，汉密尔顿焦虑量表总分≤7。签署知情同意书。排除标准:排除躯体疾病及脑器质性疾病，无药物滥用史，入组前4周内未服过精神药物与抗癫痫药。入组的100例患者采用随机对照研究方法，按随机数字表法随机分成实验组和对照组。实验组脱落3例，2例因家事提前出院，1例家属因经济原因要求换药。对照组脱落6例，3例因无法耐受副作用要求换药，2例因家事提前出院，无法随访。参与者:由两名经培训的精神科临床医师评定所有量表，量表一致性检验Kappa≥0.90。

1.2 研究方法

实验组坦度螺酮第1～2周剂量为15 mg/d，分3次，饭后口服，若无不良反应，则将剂量加至30 mg/d;阿立哌唑起始剂量10 mg/d，1周内加至30 mg/d。对照组:阿立哌唑用法和剂量同实验组。疗程:8周。实验过程中有失眠的患者可临时合用苯二氮卓类药物，睡眠改善后停用。

1.3 精神病理性症状评定及认知功能评定

于入院时、8周末对患者进行PANSS评分。减分率≥75%为临床痊愈，PANSS减分率≥50%且﹤75%为显著进步，PANSS减分率≥25%且﹤50%为进步，PANSS减分率﹤25%为无效。WCST及注意广度测验在入院时和8周末分别测试两次，进行认知功能的评定。

1.4 主要结局观察指标

两组患者治疗前后PANSS评分、减分率以及临床疗效，注意广度测试和WCST分值改变。

1.5 统计学分析

采用SPSS17.0统计分析软件包。组间比较定量资料采用t检验，ANOVA方差分析。计数资料的比较采用卡方检验。

2 结果

2.1 研究对象的一般资料

实验组47人，平均年龄(37±7)岁，病程(13.3±4.5)年，PANSS总分平均(91±32)分。对照组44例，平均年龄(40±8)岁，病程(14.2±3.9)年，PANSS总分平均(86±35)分。上述各项指标两组间无显著差异。

2.2 两组PANSS总分和临床疗效比较

两组PANSS总分、阳性和阴性分值均较治疗前降低，且同期两组间比较各分值差异均无显著性。实验组痊愈4例，有效39例，无效8例，有效率为82.9%。对照组痊愈4例，有效36例，无效8例，有效率为81.8%，两组间无差异。

2.3 注意广度测验评定结果(表1)

8周末两组言语记忆、数字序列、持续操作变化值均较治疗前明显提高。且上述3项变化值实验组显著高于对照组(P＜0.05或0.01)。

2.4 威斯康星卡片分类测验(表2)

8周末两组完成分类数、错误应答数、非持续性错误数均较治疗前改善。实验组上述3项分值改善显著优于对照组(P＜0.01或0.05)。

2.5 两组药物不良反应量表(TESS)的评定

实验组有2例出现震颤，对照组9例，两组间比较χ2=6.042(P＜0.05)，其他副作用无显著差异(表3)。

表1 注意广度测验Table 1 Attention span test(±s)

表1 注意广度测验Table 1 Attention span test(±s)

＊P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01，compared with patient without tandospirone．

verbal memory sequence of numbers maze test co group number of eks baseline 8 weeks patients with tandospirone 47 16.0±6.8 26.7±8.5＊＊##13.3±6.5 31.8±9.2＊＊## 6.6±5.9 6.7±6.0 2.8±2.5 6.2±3.3＊＊#subjects ntinuous operation baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we patientsv without tandospirone 44 15.7±6.3 20.8±7.4＊＊ 15.3±6.4 27.0±9.5＊＊ 8.0±6.0 7.3± 5.5 3.5±2.5 4.7±2.6*

表2 威斯康星卡片分类测验Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

表2 威斯康星卡片分类测验Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01 compared with patient without tandospirone．

categories completed response errors non-pe group number of eks baseline 8 weeks patients without tandospirone ubjects rsistent errors conceptual level response baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we 47 1.9±1.4 4.7±0.9＊＊## 77.1±24.754.4±21.8＊＊#63.2±23.037.6±15.7＊＊##30.1±18.7 33.6±21.0 patients without tandospirone 44 2.4±1.5 3.5±1.4＊＊ 76.2±24.265.5±23.1* 62.5±23.351.8±21.6*31.7±23.4 40.7±24.7

表3 两组药物不良反应量表(TESS)的评定Table 3 Assessment of adverse recaction(%)

3 讨论

认知功能是指个体认识事物及现象，获得知识和解决问题的能力。有研究提示［8］，精神分裂症患者较健康成人存在整体上的认知功能损伤。目前抗精神病药物虽然能在一定程度上改善患者的认知功能，但跟正常人相比仍有很大的差距［9］。因此，更大程度地寻求改善认知功能的药物迫在眉睫。有研究表明，5HT1A受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮质突触后膜的5HT1A受体，释放乙酰胆碱和谷氨酸［10］，从而改善阿尔茨海默病的认知功能。坦度螺酮可刺激5HT1A自受体，对5HT的释放起抑制作用，同时又弱化突触后5HT1A受体，发挥受体拮抗剂相似的作用，改善认知功能。

本研究结果表明，治疗后实验组和对照组PANSS分值及其临床疗效比较无差异，提示联合应用在改善精神症状方面不明显。TESS中对照组出现震颤例数较实验组显著增多。提示添加坦度螺酮可减少患者的不良反应，可能是坦度螺酮有中枢肌松作用和抗痉挛作用。

在认知测验中，对照组治疗前后语言记忆、数字序列、执行功能及总分类数分值增高，错误应答数和非持续性错误数明显降低，说明单用阿立哌唑可有效提高患者认知功能，这和许多国内外专家结果一致［4－5，11］。实验组上述 6 项结果与对照组相比有显著性差异，证明坦度螺酮和阿立哌唑联用可有效改善患者的认知功能。可能的机制如下:1)阿立哌唑和坦度螺酮均为部分5HT1A受体激动剂，两者通过平衡激动5HT1A受体和拮抗D2受体，增加多巴胺和乙酰胆碱的释放。2)两者的协同作用使5HT1A受体激动剂优先活化突触前5HT1A受体以及位于脊神经高度敏感性的受体，这些受体对5HT1A形成负反馈调节，抑制突触后5HT1A的释放，达到改善认知功能的目的［12］。

［1］Bruins Slot LA，Kleven MS，Newman-Tancredi A．Effects of novel antipsychotics with mixed D(2)antagonist/5-HT1A agonist properties on PCP induced social interaction deficits in the rat［J］．Neuropharmacology，2005，49:996－1006．

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