戴 芳，王 丽，鞠海兵，赵玺龙，杨 倩，成友华，王 力，宋蜀伶，崔 静，蔡 琳

垂体腺瘤继发库欣病病理分析

戴 芳，王 丽，鞠海兵，赵玺龙，杨 倩，成友华，王 力，宋蜀伶，崔 静，蔡 琳

目的 探讨垂体腺瘤的病理特征，分析其与库欣病的关系。方法 对1例垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤继发库欣病的临床资料进行回顾性分析。结果 本例手术切除垂体腺瘤后送病理检查，镜下可见肿瘤细胞密集，弥漫排列或呈裂隙状结构，瘤细胞巢之间为血管丰富的纤细间质;免疫组化:垂体腺瘤ACTH阳性，胞浆着色，CD56、CgA、EMA、Syn、Vim胞膜和胞浆阳性，Ki-67核阳性。病理诊断为垂体ACTH腺瘤。结论 垂体腺瘤免疫组化检测可作为功能性垂体腺瘤病理诊断的主要手段。垂体腺瘤分泌过多的ACTH是库欣病的病因。

垂体肿瘤;垂体ACTH分泌过多;库欣综合征;病理学，临床

垂体瘤是发生在垂体上的肿瘤，通常又称为垂体腺瘤，来源于垂体前叶上皮细胞，是鞍内最常见的肿瘤。绝大多数的垂体腺瘤均为良性肿瘤［1-2］，但由于垂体的特殊位置和重要的内分泌功能，给患者造成严重的影响［3］。库欣病是由于垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)腺瘤或细胞增生，刺激肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)而所致病症的总称。本文对1例鞍底ACTH腺瘤继发库欣病患者的临床资料进行分析，并结合文献对该病的发病机制、临床表现、治疗等方面进行总结，以提高其临床和病理诊断水平。

1 资料与方法

1.1 病例资料 女，23岁，未婚未育。因向心性肥胖、双下肢水肿2年，皮肤淤斑1年，加重伴头晕、乏力2个月入院。患者缘于2年前无明显诱因出现胸、腹、颈、背部脂肪增厚，后脸部逐渐变圆，间断出现双下肢水肿，未引起重视。1年前出现全身淤斑，尤以下腹部及下腹两侧、四肢皮肤较多，无瘙痒、疼痛。近2个月来，出现头晕、视物模糊、腰背酸痛、四肢乏力、心慌胸闷、气喘症状，无咳嗽、咳痰、午后潮热、腹痛、腹泻等症状。患者自发病以来，精神、饮食、睡眠差，大便正常，近2年来，小便4或5次/晚、体重增加10 kg。查体:一般情况差，慢性病面容，满月脸，全身皮肤大片淤斑，下腹两侧有紫红色条纹。双下肢轻度水肿。医技检查:尿17-羟皮质类固醇43．6 μmol，尿 17-酮类固醇 38．9 μmol，24 h 尿量3080 ml;大剂量地塞米松抑制试验:血皮质醇916．6 nmol/L(早晨 8 时)、663．8 nmol/L(下午 4时)、297．0 nmol/L(凌晨 0 时);ACTH 45．5 pmol/L(24 h)、2．3 pmol/L(早晨 8 时)、2．7 pmol/L(下午4时)、1．0 pmol/L(凌晨0时);24 h尿游离皮质醇:服用大、小剂量地塞米松抑制实验前48 h和24 h分别为2 490．1 nmol/L 和 2 037．3 nmol/L，服用大、小剂量地塞米松后24 h和48 h分别为3 943．9 nmol/L和6 478．3 nmol/L;卵泡刺激素(FSH)1．50 U/L，黄体生成 素 (LH)0．20 U/L，垂 体 泌 乳 素 (PRL)14．83 mU/ml，促甲状腺激素(TSH)230 mU/L。垂体MRI示:蝶鞍扩大，鞍底向左侧倾斜，鞍内偏左侧见稍长T1、中等T2信号影，呈中等度强化，信号不均，左侧强化稍差，边界尚可见，范围2．4 cm×1．8 cm×1．2 cm，向上突入鞍池，视交叉无受压，垂体柄变短，显示欠清(图1)。考虑垂体腺瘤。肾上腺CT示:两侧肾上腺未见异常。入院诊断为:库欣综合征;继发性高血压;继发性高脂血症;垂体腺瘤。患者在导航辅助下行经蝶窦入路手术，术中在鞍底可见到灰白色肿瘤组织，质地软，血供不丰富，肿瘤大小2．0 cm ×1．5 cm ×1．0 cm。切除组织送病理检查。

1.2 方法 切除的手术标本均经10%中性甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋切片，厚3 μm，HE染色，并采用 EnVision两步法进行免疫组化染色，所用抗体 ACTH、CD56、CgA、EMA、Ki-67、Pan-CK、Syn、Vim、NSE及 SP试剂盒均为 Dako公司产品。

图1 垂体MRI示蝶鞍内偏左侧可见结节状中等强化的软组织影，范围 2．4 cm ×1．8 cm ×1．2 cm，向上突入鞍池

2 结果

2.1 病理检查

2.1.1 肉眼所见:肉眼检查送检标本为碎组织数块，总体积0．5 cm ×0．5 cm ×0．5 cm，质软，呈灰白或灰红色。

2.1.2 镜下观察:镜下可见肿瘤细胞密集，弥漫排列或呈裂隙状结构。瘤细胞大小一致，核呈椭圆形或圆形，核膜光滑，大部分核染色质染色深、均匀，部分染色质呈块状，淡染;未见核分裂象;瘤细胞巢间为血管丰富的纤细间质(图2A、B)。

2.1.3 免疫组化:垂体腺瘤ACTH阳性(图2C)，胞浆着色，可见棕黄色颗粒。其他免疫组化标记物CD56、CgA、EMA、Syn、Vim 染色阳性，阳性部位为胞膜和胞浆。Ki-67核阳性，低增殖。Pan-CK阴性。

2.2 病理诊断:垂体ACTH腺瘤。

图2 垂体腺瘤组织镜下病理结果

3 讨论

3.1 垂体腺瘤的分类 垂体腺瘤是发生在蝶鞍的肿瘤，分为功能性垂体腺瘤和无功能性垂体腺瘤。功能性垂体腺瘤可分泌不同激素，进而出现不同的临床表现［4-5］。目前根据患者临床表现和免疫组化染色方法对功能性垂体腺瘤进行分类，可分为PRL腺瘤，ACTH腺瘤，生长激素(GH)腺瘤，TSH腺瘤，促性腺激素腺瘤，包括FSH腺瘤和LH腺瘤。可为单一激素性或多激素性。单一激素性腺瘤较常见的为PRL腺瘤，其次为GH腺瘤、TSH腺瘤、FSH/LH腺瘤和 ACTH 腺瘤［6-7］。

垂体腺瘤按肿瘤大小可分为微腺瘤(直径＜10 mm)、大腺瘤(直径＞10 mm)，大腺瘤可向鞍外伸展，无功能性垂体腺瘤和FSH/LH腺瘤均为大腺瘤，除因肿瘤增大引起占位性病变症状外，并无内分泌相关症状，而功能性垂体腺瘤二者皆有。无功能性垂体腺瘤术前诊断困难，微腺瘤一般不出现临床症状，只有肿瘤增大出现占位效应时才可能被发现。

3.2 垂体腺瘤的诊断 ACTH腺瘤占垂体肿瘤的10% ～ 15%［8］，较少见。诊断主要采用 CT、MRI，MRI可诊断直径＞3 mm的垂体微腺瘤，其精确度为75% ～95%［9］。垂体分泌的各种激素及其动态功能试验对该病的诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效判断依据。但最终诊断应取决于病理检查，主要依靠光镜所见和免疫组化检查。本例垂体MRI示鞍底占位病变，考虑垂体腺瘤。病理检查镜下可见肿瘤细胞密集，弥漫排列或呈裂隙状结构;瘤细胞大小一致，核呈椭圆形或圆形，核膜光滑，大部分核染色质染色深、均匀，部分染色质呈块状，淡染;未见核分裂象;瘤细胞巢间为血管丰富的纤细间质。免疫组织化学标记瘤细胞ACTH阳性，胞浆着色，可见棕黄色颗粒。故ACTH腺瘤诊断明确。

3.3 库欣病的分类和诊断 库欣病是库欣综合征的主要类型。较常见，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病［10］。库欣综合征分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性，前者最常见，占库欣综合征的80% ～85%，主要包括库欣病和异位ACTH综合征;后者占15% ～20%，主要包括肾上腺皮质腺瘤和肾腺皮质癌［11］。诊断主要依靠临床表现、医技及病理检查。本例有典型的向心性肥胖、双下肢水肿、皮肤淤斑及高血压;医技检查:尿17-羟皮质类固醇、尿游离皮质醇增高;MRI发现 2．4 cm×1．8 cm×1．2 cm的垂体瘤，手术切除后行病理检查示:ACTH腺瘤，故库欣病诊断明确。

3.4 库欣病临床表现的发生机制 库欣病临床表现主要由于皮质醇分泌过多，引起代谢障碍和对感染抵抗力降低所致。主要有以下三方面:①向心性肥胖:由于皮质醇一方面动员脂肪，使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，同时阻碍葡萄糖进入脂肪细胞，抑制脂肪的合成;另一方面又促进糖异生，使血糖增高，兴奋胰岛素分泌促进脂肪合成，使脂肪重新分布，导致向心性肥胖。②高血压:由于糖皮质激素有潴钠、排钾作用，还分泌盐皮质激素作用的去氧皮质酮，使肾小管对Na+重吸收增加，K+、H+分泌增加，造成钠潴留，细胞外液增多，进而导致高血压与水肿;另外，皮质醇增多，患者血浆肾素浓度增高，从而催化产生较多的血管紧张素Ⅱ，引起血压增高。③皮肤淤斑:皮肤淤斑是蛋白质过度消耗的现象，皮肤菲薄，毛细血管脆性增加，轻微的摩擦即可引起毛细血管出血而出现淤斑。④高血脂:由于皮质醇加速脂肪组织的分解，并抑制其合成，使血中甘油三酯与游离脂肪酸增多，出现高脂血症。⑤头晕、视物模糊:临床约10%垂体病变患者为ACTH大腺瘤，蝶鞍受侵蚀，并可有鞍外伸展，从而出现垂体瘤占位症状及视交叉受压迫的表现(如头晕、视物模糊)［11］。

3.5 垂体腺瘤与库欣病的关系 功能性垂体腺瘤根据垂体细胞分泌激素的不同，表现出不同的神经内分泌症状，本例切除标本经常规HE染色和免疫组化证实垂体腺瘤细胞为ACTH细胞，故库欣病的病因是ACTH腺瘤，ACTH异常分泌过多是库欣病的发病机制。

3.6 库欣病的治疗 手术是最理想的治疗手段。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤，约见于50%的库欣病患者，采用经蝶窦入路切除垂体腺瘤后，大部分患者可治愈。据文献报道，切除垂体腺瘤后，治愈缓解率为70% ～90%，复发率为6% ～25%［12］。少数患者手术后可复发，所以在术中将肿瘤切除的同时，需加瘤周垂体部分一并切除，防止复发［13-14］。如果术后复发可进行垂体放疗或药物治疗，必要时行肾上腺次全切除术［15］。经上述治疗效果不满意者可用肾上腺皮质激素阻滞剂，必要时行双侧肾上腺切除术。本例经蝶窦入路切除垂体腺瘤后，病情逐渐好转，向心性肥胖等症状减轻，精神状态也有所好转，血压下降。

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Pathologic Analysis of Secondary Cushing Disease due to Pituitary Adenoma

DAI Fang1a，WANG Li1a，JU Hai-bing1a，ZHAO Xi-long1a，YANG Qian2，CHENG You-hua1b，WANG Li1a，SONG Shuling1a，CUI Jing1a，CAI Lin1a(1．Kunming General Hospital of Chengdu Military Area Command a．Department of Pathology;b．Department of radiology，Kunming 650032，China;2．Department of Pathology，The First People's Hospital of Kunming，Kunming 650000，China)

Objective To explore the pathologic characteristics of pituitary adenoma and analyze the relationship between pathologic types of pituitary adenoma with cushing disease．Methods A clinical data of pituitary promote adrenal cortical hormone(ACTH)adenoma combined with cushing disease was retrospectively analyzed．Results Dense，diffuse arrangement or slit-shaped tumor cells were found under microscope by pathologic examination after surgical ablation with vascular rich fine interstitial in tumor cell nests;Immunohistochemistry showed pituitary adenoma ACTH was positive，cytoplasm shading，CD56，CgA，EMA，Syn，Vim cell membrane and the cytoplasm positive，and Ki-67 nuclear positive．The pathological diagnosis proved it pituitary adenoma of ACTH．Conclusion Immunohistochemical detection for pituitary adenoma is a main means as functional pituitary adenoma pathology diagnosis．Pituitary adenomas which secreted excessive ACTH is the pathogeny for cushing disease．

Pituitary neoplasms;Pituitary ACTH hypersecretion;Cushing syndrome;Pathology，clinical

R584;R365

A

2095-140X(2012)08-0023-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．007

2012-05-04 修回时间:2012-05-30)

云南省自然科学基金资助项目(2002C0024Q)

650032昆明，成都军区昆明总医院病理科(戴芳、王丽、鞠海兵、赵玺龙、王力、宋蜀怜、崔静、蔡琳)，放射科(成友华);650032昆明，昆明市第一人民医院病理科(杨倩)

蔡琳，电话:13888596523