刘 娥(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000)

甲磺酸伊马替尼的合成

刘 娥
(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000)

以3-乙酰吡啶为起始原料,通过缩合、环化、酰化等反应制备了甲磺酸伊马替尼,产物纯度为99.4%、总收率为30%。反应中间体及产物结构经核磁共振氢谱确证。

甲磺酸伊马替尼;3-乙酰吡啶;合成

甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate,化合物Ⅰ),化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐,商品名为格列卫(Glivec),是由瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物,是第一个以蛋白激酶抑制作用模式发挥信号传感抑制剂作用的上市药物。

关于甲磺酸伊马替尼的合成,文献[1～7]报道有多种方法。作者综合了几种合成方法,并对其中一些反应条件苛刻、收率较低、后处理繁琐的工艺条件进行了改进,得到了收率较高的甲磺酸伊马替尼,且可用于工业化生产。

合成路线见图1。

图1 甲磺酸伊马替尼的合成路线Fig.1 Synthetic route of imatinib mesylate

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为化学纯。

RE-5298型旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂; YRT-3型熔点仪(温度计未经校正),天津天大天发科技有限公司;Agilent 1100型液相色谱仪;DPX-400型核磁共振仪(DMSO为溶剂,TMS为内标)。

1.2 方法

1.2.1 3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶(化合物Ⅳ)的制备

将N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇26 g(0.21 mol) 和3-乙酰吡啶24 g(0.20 mol)加入到甲苯中,加热回流12 h,减压蒸出大部分溶剂,冷却,过滤,得到黄色晶体。用甲苯重结晶,得棕黄色固体化合物Ⅳ29.9 g。1.2.2 2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐(化合物Ⅵ)的制备

将2-氨基-4-硝基甲苯10 g(0.065 mol)溶于20 mL乙醇中,滴加65%硝酸4.6 m L(0.065 mol),再加入50%单氰胺8.30 g,加热回流25 h,冷却至0℃,过滤,用乙醇洗涤,得黄色固体化合物Ⅵ13.8 g。……