袁忠涛 综述，李惠民审校

（昆明医学院第一附属医院血液科，云南昆明650032）

90%以上的多发性骨髓瘤（m u l t i p l e m y e l o m a，MM）患者在疾病进程中出现骨质破坏，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏和病理性骨折，即骨髓瘤骨病（m y e l o m a b o n e d i s e a s e，MB D），这是MM的标志之一。MB D的骨破坏以溶骨亢进同时不伴新骨形成为主要特点［1］。与其他肿瘤骨转移引起的溶骨病变不同，当骨髓瘤的肿瘤负荷超过50%，成骨细胞（o s t e o-b l a s t，O B）的活性将严重受抑或完全缺失；即使患者达到长期完全缓解，破骨细胞（o s t e o c l a s t，O C）的活性减弱，O B活性仍无恢复，溶骨性病变也无改善［2］。Wn t（W i n g l e s s-t y p e MMTV i n t e g r a t i o n s i t e）信号是O B中的一条重要信号通路，骨髓瘤细胞分泌的D i c k k o p f-1（D KK 1）蛋白可通过抑制Wn t信号转导通路，经多种途径抑制O B分化和功能以及间接激活O C，导致骨代谢失衡［3］。因此，随着对MB D发病机制、Wn t信号通路抑制剂D KK 1与MB D关系的深入研究，D KK 1有望成为MB D治疗的新靶点。现就Wn t信号通路和D KK 1在MB D发病机制中的作用以及靶向D KK 1的干预治疗作一综述。

1 D KK 1与Wn t信号转导通路

1.1 D KK 1的生物学特性 D KK家族是一类含有255～350个氨基酸残基的分泌型糖蛋白，在脊椎动物中由D KK 1、D KK 2、D KK 3和D KK 4四个家族成员组成。D KK 1于1998年被G l i n k a等在非洲爪蟾胚胎发育的研究中发现［4］。人类D KK 1位于染色体10q 11上，其相对分子质量是35×103。D KK 1包括31个氨基酸残基组成的N端（信号肽端）、糖基化的C端和2个富含半胱氨酸的保守区（C y s-1和C y s-2），其中C y s-2位于C端附近，含有10个保守的半胱氨酸残基，呈高度保守状态，在抑制经典的Wn t信号转导通路方面起决定作用。目前已发现两类D KK 1受体：低密度脂蛋白受体相关蛋白（L R P 5/6）和含环状结构域的单跨膜蛋白 K r e m e n 2（K r e m 2）［5］。……