李益飞 综述 郭剑明 审校

(复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海 200032)

放疗是局限性前列腺癌较常用的根治性治疗方法。前列腺根治性放疗可选择外放射治疗(external beam radiotherapy，EBRT)及近距离照射治疗。根治性外放疗或粒子种植治疗后约20%～50%的病人会出现生化复发［1］，放疗后前列腺癌局部穿刺所证实的复发率为25% ～94%，前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)预测肿瘤的复发可以较临床复发提前3～5年［2，3］。生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后连续3次PSA值升高，复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高时间的中点［4］。新的定义为放疗后PSA升高超过PSA最低值2 ng/ml或2 ng/ml以上［5］。部分患者会出现隐匿性转移，使挽救性治疗效果较差，而对于仅局部复发的病人，局部挽救性治疗可取得较好的疗效。目前临床上对于根治放疗后生化复发的患者无规范化的治疗方案，主要有观察等待治疗、挽救性根治性切除、挽救性近距离照射治疗、内分泌治疗、挽救性冷冻治疗、高能聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)等。不同临床特点的患者应接受不同的治疗方案。本文就放疗后生化复发患者不同的治疗方案及其疗效综述国内外的文献。

1 根治性放疗后局部复发的临床特点及预后

1.1 临床特点

具有低危临床特点，如PSA＜10 ng/ml，穿刺活检Gleason评分≤6，肿瘤临床分期为T1c或T2a，这些病人隐匿性微小转移的可能性较小;而对于Gleason评分≥8分，临床肿瘤分期≥T2c，PSA＞20 ng/ml，PSA复发的时间较短者，转移的风险较高，病死率是低危性前列腺癌的14倍［6］。

1.2 PSA 动态参数

PSA速率(PSA velocity，PSAV)可作为预测肿瘤相关死亡率的指标。D’Amico等［7］报道，即使是低危性前列腺癌，若 PSAV ＞2 ng·ml－1·年－1，则其 7年肿瘤相关死亡率为19%;而当 PSAV≤2 ng·ml－1·年－1，则 7 年的死亡率为 0。Berger 等［8］报道，PSAV ＞2 ng·ml－1·年－1的肿瘤相关死亡率为PSA 速率≤2 ng·ml－1·年－1的 24 倍，因此，当PSAV ＞2 ng·ml－1·年－1时，不适于挽救性根治性切除。

1.3 PSA复发的时间间隔

很多认为PSA复发距根治放疗的时间间隔＜1年可作为一个转移的重要预测因素，但时间间隔＞3年的病人比较适合于局部挽救性治疗［9］。

1.4 PSA 倍增时间

Zagars等［10］观察到PSA倍增时间(PSA-DT)＜8个月者7年的转移率为54%，而当PSA-DT＞8个月时转移率为7%。因此，PSA-DT＞8个月者比较适合于局部挽救性治疗，最好＞12个月。

1.5 挽救性治疗前PSA值

Izawa等［11］报道，挽救性治疗前 PSA ＜10 ng/ml与PSA≥10 ng/ml相比，5年的无瘤生存率分别为57%及23%，9个月的PSA无复发率分别为86%与42%。

1.6 影像检查

由于PSA复发较临床复发提前了7年，所以影像检查如骨扫描、骨盆MRI、腹部 CT的检出率较低［10］。哈佛医学院的 Harisinghani等［12］指出，高分辨的MRI联合嗜淋巴细胞的超顺磁性纳米颗粒(静脉注射2.6 mg/kg)对于有病理性淋巴结转移病人的敏感性达到90.5%，而传统的MRI则仅35%，但目前这项技术还未进入临床。

1.7 穿刺

挽救性治疗前经直肠前列腺穿刺可用于Gleason评分，但由于放射所导致的组织病理的损伤与肿瘤的高级别的病变相似，因此可能会导致Gleason评分不准确或假阳性结果，与穿刺活检的时间也具有一定的相关性，临床上约30%的活检来自于放疗后1年，但在24～30个月时则会转为穿刺阴性［13］。

2 根治性放疗后生化复发的治疗

前列腺癌外放射治疗具有悠久的历史，优点是疗效好、方便、快捷，主要适用于局限性及局部进展性前列腺癌。缺点是疗程时间长(＞8周)。根据前列腺癌的侵袭情况选择照射的范围:若无外侵犯，照射局限于前列腺体，或是扩大照射范围包括前列腺周围组织、精囊、盆腔淋巴结;若有外侵犯及淋巴转移，需行全骨盆照射［14］。三维适形放疗(3D-CRT)能使放疗照射范围更精确地定位于前列腺，从而减少放射的不良反应，可增加放疗的剂量［15］。而实时超声引导下前列腺近距离照射在前列腺及周围组织永久性地植入多粒放射源，可提高前列腺的局部剂量，减少对膀胱及直肠的放射损伤。大样本的回顾性对比分析结果［16］显示，近距离照射治疗与根治性手术或是大剂量的外放射治疗的疗效相同。外放射治疗及近距离照射治疗后的生化复发率为25%～40%［17］。前列腺癌根治性放疗生化复发的挽救性治疗方法包括根治性切除术、挽救性放疗、内分泌治疗、冷冻治疗、HIFU(比较适合于首次复发的治疗)。

2.1 观察等待治疗

适应证:低危性前列腺癌患者(PSA≤10 ng/ml，Gleason 评分≤6，临床分期≤T2a)，在根治性放疗生化复发的早期，且PSA上升缓慢［18］。

2.2 挽救性根治术

挽救性根治性切除术在早期复发的应用增多，Sanderson等［19］报道挽救性根治术后10年肿瘤相关生存率可达72%，且肿瘤切缘阴性的病人有较好的生存率，挽救性根治性切除若在放疗后复发的早期采用是可治愈的治疗方案，且不需要加用雄激素剥夺治疗。回顾性分析结果［20］显示，对于放疗抵抗局部复发的前列腺癌，挽救性根治性切除是一种比较有效且安全的治疗方法，随访中位时间30个月(8～102个月)的无生化复发的生存率可达到77.8%。但根治性放疗后复发的病人仅有25%予挽救性根治性切除，主要因为手术难度大，且会大大增加术后尿失禁、尿路梗阻、勃起功能障碍及直肠损伤的并发症发生率。

适应证［14］:预期寿命 ＞10年;临床分期≤T2期;放疗后前列腺活检Gleason评分＜7分;挽救术前PSA＜10 ng/ml。国内推荐开放式耻骨后前列腺癌根治术和腹腔镜前列腺癌根治术，有条件的可开展机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术，而腹腔镜是近年来发展的新技术，疗效与开放性手术类似，损伤小，解剖清晰，术中及术后并发症少，据一临床研究分析(n=36)［21］，Gleason评分7 分35 例，8 分1 例，PSA 为3.5～29 ng/ml，临床病理为T1～T2期，随访时间2～44个月，平均随访时间15.5月，腹腔镜前列腺根治性切除术的术中并发症约为8%(3/36)，术后早期尿控并发症的发生率为28%(10/36)，97.2%(35/36)未见局部复发及远处转移。

2.3 挽救性冷冻治疗

这项技术最早于1960年由Gonder等介绍，由于并发症发生率较高而未投入使用，1990年由于Onik对经直肠超声引导的阐述，使冷冻可视化及便于操控，而使前列腺癌的治疗较为安全［22］。放疗后生化复发的病人进行挽救性冷冻治疗时间尚未确定，很多放射肿瘤学家认为在放疗后的18个月PSA呈现波动状态，粒子种植治疗后病人出现PSA波动现象，可能是局部前列腺炎症，所以建议挽救性冷冻治疗的时间最好于根治性放疗后18个月［23］。Katz等［24］建议:①因放疗使前列腺与直肠前壁粘连，挽救性冷冻治疗前加用3个月的激素治疗可减小前列腺体积，增加直肠前壁与前列腺间的间隙，而便于操作，若此间隙＜5 mm，则会增加并发症发生率。②治疗中，可以经膀胱镜于尿道外括约肌处放置热电偶，使治疗中括约肌的温度＞15℃，可降低尿失禁的发生率。③术后继续尿道保温2 h可减少尿道上皮脱落，减少尿潴留、尿失禁、疼痛的发生率。挽救性冷冻治疗的预后与治疗前Gleason评分、PSA值、临床分期、PSA倍增时间有关。Anderson癌症中心对131例(1992～1995年)进行研究［11］，随访的中位时间为57个月，PSA复发的指标为超过PSA最低值2 ng/ml。挽救性冷冻治疗前Gleason评分≤8分，5年肿瘤相关生存率为87%;而Gleason评分9～10的则为63%。冷冻治疗前PSA≤10 ng/ml，5年的无瘤生存率为57%;而 PSA＞10 ng/ml时为23%。根治性放疗前病理分期为T1和T2期，5年肿瘤相关生存率及无瘤生存率分别为92%及90%;而为T3或T4期时则分别为72%及69%。一个回顾性研究显示［2］挽救性冷冻治疗前PSA-DT≤16个月及PSA＞10 ng/ml与挽救性治疗后生化复发风险相关，但不能预测肿瘤相关死亡率。从已报道的数据分析，冷冻治疗的5年无生化复发率较根治性治疗低了50% ～60%，但由于数据间的预测因素不同，无法比较两种治疗的疗效，数据明显的差异可能是腺体残留所导致，挽救性冷冻治疗能治愈的可能性较小，且挽救性冷冻治疗前临床证实为激素非依赖性的前列腺癌较激素敏感性的死亡率高［25］。

2.4 挽救性近距离照射治疗

根治放疗后生化复发的病人，近距离放疗是一种较好的治疗方法，相对于根治性切除术损伤较小，比内分泌治疗更具有治愈潜能。挽救性近距离放疗的选择因素包括:①穿刺组织病理证实的局部复发，并无临床或影像学提示的远处转移;②IPSS评分＜20分;③预期寿命＞5～10年;④外放疗后肿瘤清除的间歇期 ＞2年;⑤Gleason评分 ＜6分，PSA＜10 ng/ml;⑥挽救性治疗前PSA倍增时间＞6～9个月。选择合适的病人进行治疗才能取得更好的疗效。梅奥医学中心进行了49例临床研究［26］，生化复发的定义为连续2次血清PSA升高，随访的中位时间为64个月，3年及5年的生化控制率分别为48%及34%，多变量分析显示，在挽救性治疗后的PSA的最低值＜0.5 ng/ml是治疗后生化复发的预测因素。美国California大学进行了大剂量挽救性近距离放疗疗效的评估［27］，生化复发是采用1997年美国放射治疗及肿瘤学会(American society for therapeutic radiology and oncology，ASTRO)的定义，即 PSA 连续3次升高，样本量为21，结果显示2年生化控制率为89%。并发症:黄毅等［28］报道89例125I植入术后的直肠并发症，主要有大便次数增加、里急后重、黏液样便、便血、直肠损伤、溃疡，严重的出现尿道直肠瘘，与放射剂量相关，放射性直肠炎及尿道直肠瘘的发生率分别为17.9%(16/89)及2.2%(2/89)，放射性直肠炎首选观察等待及对症治疗，可取得较好的疗效，而尿道直肠瘘则应行积极处理，降低死亡率。

2.5 内分泌治疗

内分泌治疗在PSA复发且可疑淋巴结转移或远处转移的病人中应用较多，治疗方法有手术去势、黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)、联合雄激素阻断(combined androgen blockade，CAB)治疗，但这些治疗方式都非治愈性的，不良反应较大，且治疗过程中可能出现雄激素抵抗，间歇性雄激素阻断能减少药物不良反应且能延长雄激素抵抗出现的时间［29］。雄 激 素 剥 夺 治 疗 (androgen deprivation therapy，ADT)是放疗后复发最常用的姑息性的治疗措施，其目的是缓解症状，但并发症较多，如骨折及代谢综合征，从而增加病死率［30］。放疗后复发的病人在出现临床症状前是否应采用ADT还仍未明确，因为从生化复发到临床进展仍有很长的时间，很多内科医生认为，对于长期ADT治疗的病人，需要通过治疗相关生存率评估内分泌治疗对生活质量的影响。关于抗雄激素治疗在前列腺癌中的应用，美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinical Oncology，ASCO)发表了转移、复发、进展性前列腺癌的激素治疗的循证应用指南［31］，主要概括激素在前列腺癌治疗中的五个方面:①复发、转移及进展性前列腺癌的首次激素治疗方案:2004年及2007年ASCO发表的激素应用循证治疗指南中通过文献分析比较，手术去势是一个较为简单、经济、有效的治疗方法，术后症状缓解较快，但会给患者造成巨大的心理负担。而LHRH-a与手术去势疗效相当，但花费较贵且治疗后可逆转，己烯雌酚(DES)在一小样本的随机对照研究中总生存率与手术去势相同，但即使小剂量(口服1 mg/d)使用，并发症(如心血管及血栓形成等)的发生率仍较高，推荐双侧睾丸切除术或LHRH-a的药物去势作为首选的激素治疗方案，而DES不推荐作为一线治疗方案。②药物抗雄激素治疗与去势(药物或手术):2004及2007年激素应用的指南中通过Meta分析比较［32］，非类固醇类的抗雄激素药物单一治疗后的生存率与去势相同，且不良反应小，对性欲及体力活动影响较小，而类固醇类的抗雄激素药物比LHRH-a治疗后进展更快，推荐非类固醇类抗雄激素药物或许可替代去势治疗。而类固醇类的抗雄激素药物不推荐单独治疗。③联合雄激素阻断(CAB)与去势:2004年ASCO所发表的指南中［33］，CAB能显著提高生存率，但这仅限于统计结果，而实际临床治疗中仍不明确，仅限于服用非类固醇类抗雄激素药物且随访时间超过5年的病人才显示出好的生存率，但泌尿生殖系统、眼及血液系统的并发症明显升高。LHRH-a联合非类固醇类抗雄激素药物的治疗与手术去势相比，大大提高了质量调整生存率(quality-adjusted survival)，但也明显增加治疗的费用。推荐具体治疗时需要医生与病人协商，非类固醇类抗雄激素药物与手术去势或药物去势合用，对总生存率(overall survival，OS)影响较小，且增加药物的不良反应。而2007年ASCO发表的关于激素应用的循证指南中［31］，通过最新发表的文献分析，非类固醇类抗雄激素药物(NSAA)联合手术或药物(LHRH-a)可大大提高患者整体生存率，但增加治疗的不良反应，比卡鲁胺相比于其他抗雄激素药物具有方便(每日一次，口服)且胃肠道及眼科方面不良反应较小的优点，但昂贵。一个随机对照试验中［34］，患者随机分配到比卡鲁胺或安慰剂组，比较局部进展性或转移性前列腺癌的比卡鲁胺(80 mg，口服，每日一次)的CAB方案与安慰剂的疗效，随访中位时间为15个月，随访过程中CAB组的疾病进展率比安慰剂组下降了54%，推荐应该考虑CAB的治疗方案。比卡鲁胺治疗的生存率与其他NSAA相似，但由于其治疗的不良反应发生率较低，因此推荐比卡鲁胺的CAB治疗方案。④早期与晚期ADT:早期的LHRH-a治疗可明显提高10年无疾病进展生存率(progressionfree survival，PFS)，在症状出现后的治疗更有效，通过探索分析，对于观察等待治疗的病人，抗雄激素药物单一治疗无益于生存率。推荐当临床上出现局部进展及转移症状时，病人应予ADT，但抗雄激素单一疗法不予推荐。2007年ASCO激素治疗的循证指南［35］中，早期ADT与临床症状出现前的观察等待治疗，早期ADT使肿瘤相关死亡率的相对危险度下降了17%，但使非肿瘤相关死亡率的危险度上升了15%，立即予ADT并没有提高总体生存率，不推荐早期予ADT治疗，若患者决定观察等待至出现临床症状，应该密切随访。但在前列腺根治性切除术后淋巴结病理阳性的患者中存在矛盾的结果，一个随机分组试验［36］，最早发表于1999年，随访时间为7.1年，更新了随访时间为11.9年，早期ADT患者(n=47)中肿瘤相关死亡率为15%(HR 1.84，P=0.04)，而晚期ADT(n=51)的患者肿瘤相关死亡率为49%(HR 4.09，P=0.0004)。⑤间歇性与持续性的ADT:并无前瞻性的随机试验数据显示何种治疗方法较好。间歇性的雄激素阻断治疗仍被认为是实验性质的［37］。2007年的更新的激素治疗指南中仍没有足够的证据支持间歇性雄激素阻断治疗［31］。

2.6 高能聚焦超声(HIFU)

HIFU是局部前列腺癌微创的治疗方法之一，最先应用于良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的治疗，现经直肠HIFU作为前列腺癌放疗后复发的挽救性治疗的应用较多。主要是通过释放热量到前列腺癌靶组织中，破坏癌细胞而不损害周围组织，保留前列腺的功能，从而提高生活质量。HIFU治疗的优点是住院时间短、损伤小、可重复治疗［38］，主要适用于不愿意接受手术或放疗，或不适于采用观察治疗的前列腺癌患者。治疗的禁忌证包括:前列腺体积＞40 ml或前后径＞4 cm，前列腺灶钙化点较集中或最大钙化区域直径＞1 cm，肛门直肠疾病使探针无法进入或肛瘘。一个关于经直肠HIFU治疗EBRT后生化或穿刺病理证实复发的前列腺癌患者的前瞻性研究(n=71)［39］，评估其疗效及安全性，治疗前前列腺体积(24.4±11.1)cm3，PSA(7.73 ±8.10)ng/ml，治疗前的 Gleason 评分，24例为2～6分，13例为7分，34例为8～10分，随访的平均时间为14.8月，80%的病人穿刺阴性，61%的病人PSA最低值＜0.5 ng/ml，最低值出现于挽救性HIFU治疗后3个月。结果表明根治性放疗后复发的挽救性HIFU治疗比较有效。在另一个放疗后挽救性HIFU的回顾性研究中［40］，样本量为167，122 例穿刺阴性，PSA 最低值为 0.19 ng/ml，平均随访时间为18.1月(3～121个月)，5年总生存率为84%。患者3年肿瘤无进展率较低的相关因素有:①根治性放疗前高危病人(高危25%，中危42%，低危53%);②挽救性HIFU治疗前PSA较高的病人;③疗程中加用雄激素剥夺治疗。治疗的主要并发症有直肠尿道瘘、膀胱颈狭窄、尿失禁。

3 小结

有文献报道根治性外放疗或近距离照射放疗的疗效与根治性手术相同，但根治性放疗术后生化复发及选择合适治疗方案仍然是现在临床上的难题，现临床上可采用的挽救性治疗方案有挽救性切除术、等待观察治疗、挽救性近距离照射治疗、挽救性冷冻治疗、内分泌治疗、HIFU等。生化复发无隐匿性转移的病人经过局部挽救性治疗具有较好的生存预后，选择合适的患者将会取得较好的治疗效果。通过国外文献分析比较，适合挽救性治疗患者的临床特点有:低危性前列腺癌(PSA＜10 ng/ml，Gleason评分≤6分，临床分期T1c或T2a)，治疗前PSAV ＜2.0 ng·ml－1·年－1，术后 PSA 复发的时间间隔＞3年，PSA-DT＞12个月，影像骨及盆腔扫描阴性。局部挽救性治疗后5年生化复发率低的预测因素有:挽救性治疗前PSA＜10 ng/ml，挽救性治疗前穿刺活检标本Gleason评分＜7分(排除放疗性病理性改变)。对不同临床特点的患者，予不同的挽救性的治疗措施，可减低挽救性治疗后的生化复发率，提高生存预后。

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