许朝莹

（山东师范大学物理与电子科学学院 山东 济南 250014）

0 引言

P53作为最重要的抑癌基因之一，与癌症的发生发展联系紧密，大约50%的人类癌症中存在着P53突变。P53定位于人类17p13.1染色体上，由11个外显子和10个内含子组成，能编码与核DNA结合的磷蛋白P53。人类P53蛋白由393 个氨基酸组成，有三个功能区:（1）N 端区域(1～94)；（2）中间疏水区域 (94～297，DNA Binding Domain，DBD)；（3）C 端区域(297～393)。DBD区域能直接与DNA结合，绝大多数肿瘤中检查到的P53突变即发生在该区域中，由两个反平行折叠片构成一个三明治样的片层骨架结构。该区域有四个保守区域，分别记为Ⅱ-Ⅴ。Ⅳ(234-255)能直接和DNA结合，单独存在时没有严格的二级结构，呈无规则卷曲状。迄今为止，对P53区域Ⅳ突变结构及生理功能缺乏深入系统的认识，对该肽段与肿瘤致病微观机制的联系尚不清楚。

P53蛋白残基的点突变、缺失以及失活在癌症的发生和发展过程中起着关键性的作用。Assaf Friedler等用NMR技术研究R249S突变对P53结构的影响，发现突变体的结构与野生态结构类似，但是β三明治片层骨架结构的柔性增加，DNA结合平面发生局部弯曲。Oded Suad等利用实验检测R249S、R249S/H168R和R249S/H168R/T123A突变对P53转活功能的影响，发现R249S突变使DBD区域结构发生变化，与DNA、蛋白质之间的相互作用消失；R249S/H168R突变能稳定P53-DNA结构，能部分恢复P53的转活功能；R249S/H168R/T123A突变进一步增强结构的稳定性。

尽管实验生物学对P53突变作了大量研究和统计，对R249残基突变影响P53结构也进行了一些研究。但是，在原子水平，P53蛋白及其突变区域的构象如何变化？与肿瘤致病微观机制有何联系？尚没见到有关报道。……