张保集，杨奇超，王玉芳，张明杰

(1.天津大学理学院化学系,天津 300072；2.南阳师范学院化学与制药工程学院,河南 南阳 473061)

N-芳基胺和N-芳基含氮杂环化合物广泛存在于具有生理活性的天然产物中，并广泛应用于医药[1，2]、生物化学[3]、含氮杂环碳烯化学[4]、有机电致发光、太阳能电池光电转化材料[5]等领域，其合成与应用越来越受到研究者的关注。用于催化N-芳基化反应的金属主要有Pt[6]、Cu[7]、Fe[8～10]、Ni[11，12]、Cd[13]等。由于铜在偶联反应中的活性较高、价格低廉，所以以铜及其盐或氧化物为催化剂的研究最多。

作者在此针对反应中使用的不同配体，对Cux+催化的各类N-芳基化反应研究进展进行了综述。

1 无配体的铜催化N-芳基化反应

Kantam等[14]以纳米氧化铜作催化剂，用于吡唑或咪唑与碘苯类或氟苯类化合物的C-N偶合反应，获得了很好的催化效果；催化剂重复使用5次以上仍有较高的产率；当芳基上连有吸电子基团时，反应更加迅速。

Sreedhar等[15]以纳米CuI作催化剂，不用配体就可以高效催化唑类的N-芳基化反应，大幅缩短了反应时间；反应中使用弱碱，并减少了碱的用量；反应底物采用较为便宜的氯代芳基化合物，节约了成本。

NuH:Imidazoles，Pyrazoles，Benzimidazoles

Son等[16]合成了Cu2O包裹的Cu纳米粒子，并将其用于催化含氮杂环化合物与吸电基氯代芳烃的N-芳基化反应，效果较好。

Choudary等[17]合成了铜交换的氟磷灰石(CuFAP)，并将其用于催化咪唑类杂环化合物的N-芳基化反应。以K2CO3为碱、DMF为溶剂，于110～120 ℃反应0.5～36 h的效果较好，且催化剂能够循环使用4次。随后，他们又制备了Na-Y型分子筛负载的二价铜和纤维素负载的零价铜[18]，用于催化含氮杂环化合物与卤代芳烃的N-芳基化反应，以K2CO3为碱、DMF为溶剂，效果较好，催化剂能循环使用。

2007年，Kantam等[14]将纳米氧化铜用于催化咪唑类护杂环化合物与吸电基的氯苯和氟代芳烃的N-芳基化反应。以K2CO3为碱、DMF为溶剂，120 ℃反应1～24 h的效果较好。

同时，Rout等[19]也报道了纳米氧化铜催化的苯胺、脂肪胺、N-杂环化合物与卤代芳烃的N-芳基化反应。以 KOH为碱、DMSO为溶剂，在空气中于80～110 ℃反应1.2～29 h，得到较高收率的目标产物，催化剂能循环使用。

2007年，Chang等[20]以四丁基溴化铵为相转移催化剂实现了无配体、CuI催化的杂环化合物与取代碘苯的N-芳基化反应。以KOH为碱、甲苯为溶剂、回流条件下反应22 h，可得到较高收率的目标产物，但该反应体系对溴苯活性很低。

Chen等[21]在离子液体中研究了4-溴苯甲醚与咪唑的C-N偶合反应，收率适中，反应时间约40～90 h。

Zhao等[22]研究了以硅酸四乙酯为溶剂、CuI催化的取代苯胺和碘苯生成三芳胺的N-芳基化反应。以Cs2CO3为碱，反应温度145 ℃，反应时间18～120 h。

Zhu等[23]研究了以Cs2CO3为碱、DMF为溶剂、无配体、CuI催化的咪唑等含氮杂环化合物与碘苯、溴代芳烃以及吸电基氯苯的N-芳基化反应。120 ℃下反应40 h的效果较好。

Taillefer等[24]研究发现CuO或Cu能与Fe(acac)3一起有效地共催化吡唑等含氮杂环化合物与碘苯、取代溴苯、吸电基氯苯的N-芳基化反应。

2 N，N-二胺类配体促进的铜催化N-芳基化反应

CuI作为经典的催化盐被广泛使用，其催化体系中用到胺类的配体和2倍物质的量的碱时，由于胺易被氧化，大多需要在惰性氛围中反应。

Klapars等[25]以摩尔分数为0.2%～10%的CuI为催化剂、1，2-二胺为配体，以K2CO3、K3PO4或Cs2CO3为碱，催化偶合芳碘、芳溴、芳氯化合物，收率较高。

Huang等[26]在Cu(OAc)2的催化作用下，采用微波反应法，使芳卤和各种胺的C-N偶合反应更有效、反应底物更广泛、反应时间更短。

受联吡啶类配体的启发，2001年，Klapars等[27]研究发现外消旋的反-1，2-环己二胺能够有效地催化咪唑、吲哚类含氮杂环化合物与碘代芳烃的偶合。随后，他们以CuI为催化剂、K3PO4为碱、甲苯为溶剂筛选了不同取代基修饰的二胺配体，其中效果最好的配体有4个[28]，进一步将二胺类配体的应用范围扩大到杂环底物。

1999年，Kiyomori等[29]以Cu(OTf)2为催化剂、邻菲咯啉(phen)和反，反-二苄基丙酮(dba)为配体、Cs2CO3为碱、二甲苯为溶剂，在110～125 ℃下实现了咪唑与碘代芳烃以及溴代芳烃的偶合。他们认为phen和dba是反应成功的关键。

2005年，Kuil等[30]研究了不同取代基和位阻的邻菲咯啉为配体的铜催化的苯并咪唑与3，5-二甲基溴苯的N-芳基化反应，同时研究了不同铜源催化剂和碱对反应的影响，发现以Cu(OTf)2为催化剂、化合物5为配体、Cs2CO3为碱时反应效果较好。

Altman等[31，32]合成了4，7-二甲氧基邻菲咯啉，并将其用于铜催化的咪唑和卤代芳烃的N-芳基化反应，发现以Cu2O为催化剂、丁腈为溶剂、Cs2CO3为碱，并加入PEG时，有位阻的卤代芳烃和咪唑也能较高收率地得到相应的目标产物。

Liu等[33]研究发现(Et4N)2CO3能溶解于DMF等有机溶剂中，将其用于CuI/8-羟基喹啉催化的咪唑类杂环底物与卤代芳烃的N-芳基化反应，效果较好。缺电氯苯也能用作反应底物。

Verma等[34]研究了以苯并三氮唑为配体的铜催化咪唑与4-甲氧基碘苯的N-芳基化反应，考察了碱和溶剂对反应的影响，发现以KOtBu为碱、DMSO为溶剂时，CuI/苯并三氮唑是该反应较为有效的催化体系，将其用于咪唑类含氮杂环化合物与卤代芳烃的偶合反应，效果较好。

Zhu等[35]合成了吡咯甲基咪唑化合物，并将其用作铜催化咪唑与溴苯的N-芳基化反应的配体，发现在以CuI为催化剂、Cs2CO3为碱、DMF为溶剂的反应条件下能很好地催化咪唑类含氮杂环化合物与碘代芳烃、溴代芳烃以及吸电基氯苯的偶合反应。

3 有机膦配体促进的铜催化N-芳基化反应

在钯催化的N-芳基化反应体系中引入有机膦配体可以显著加速反应。受此启发，2001年，Gujadhur等[36]由PPh3和CuBr2在甲苯中反应得到空气中比较稳定的Cu(PPh3)3Br络合物，由于其良好的溶解性，实现了C(aryl)-N偶合反应的均相催化。尽管该体系起初仅用于催化芳胺与碘代芳烃的偶合，但由于采用了Cs2CO3弱碱性催化环境，使得它能容忍多种官能团。

2002年，Kelkar等[37]研究了以双二苯基膦甲烷(DPPM)、1，2-双二苯基膦乙烷(DPPE)、1，3-双二苯基膦丙烷(DPPP)等双齿膦配体促进的铜催化苯胺与碘苯的N-芳基化反应。结果发现，DPPP为配体时催化剂的反应活性和选择性最好，其中三苯胺的GC收率为80%。

Gajare等[38]研究了以双齿膦配体促进的铜催化N-芳基化反应，发现双齿膦配体是铜催化芳胺、脂肪胺与卤代芳烃的护芳基化反应的较好配体，收率较高。

铜交换的氟磷灰石(CuFAP)和铜交换的叔丁氧基磷灰石，在氟、氯取代的芳烃与唑类化合物之间发生的C-N偶合反应中起到了良好的催化作用，特别是芳环上连有吸电子基团的化合物，收率非常高[13，39]。

以含噻唑基膦为配体的铜催化体系，对溴苯类化合物与吡唑的C-N偶合也得到了充分的研究，部分反应在水相中的收率较高[40]，由于配体的稳定性强，摆脱了反应过程中氮气的保护，简化了实验操作。

4 N，O双齿配体促进的铜催化N-芳基化反应

1998年，Ma等[41]在研究铜催化氨基酸与溴苯的N-芳基化反应时发现底物α-氨基酸自身对反应具有促进作用。以CuI为催化剂、K2CO3为碱、DMA为溶剂时，一系列α-氨基酸都能与溴苯在较温和的条件下发生N-芳基化反应，中等乃至更高收率地得到目标产物。

Zhang等[42]以氨基酸为促进剂，在CuI的催化作用下偶合碘苯与吲哚、吡唑、咪唑、咔唑等含氮杂环化合物，效果较好。其中N，N-二甲基甘氨酸对于富电子的溴苯衍生物发生的偶合反应促进作用相当显著。

另外，以6-氨基的β-环糊精为配体(Per-6-ABCD)，以CuI催化偶合N-芳基化反应，收率较高[43]。

2-氨基芳烃硫代铜的配合物[44]催化偶合胺类或含氮芳环与芳溴类化合物的N-芳基化反应的收率也较高。

5 结语

N-芳基化的碱基在药学、生物、化学等方面有着特异的性质，因而受到广泛的关注。但是N-芳基化的碱基的合成相当繁琐，妨碍了结构-活性关系试验的迅速开展。近年来，随着研究的深入，N-芳基化反应的报道也越来越多，相信在研究者不断的努力下，会有更简便、更高效、更实用的合成方法涌现。

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