陈路佳，刘立立，胡正波，卢海波

(中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021)

疱疹性咽峡炎是小儿常见的上呼吸道感染疾病之一，多为柯萨奇病毒感染引起，埃可病毒感染也可引起[1－2]。疱疹性咽峡炎呈散发或流行，夏秋季发病率最高，主要侵犯1～7岁小儿，临床以发热、咽痛、咽峡部疱疹为主要特征，目前尚无特效药物，主要采取抗病毒、对症、支持治疗。既往利巴韦林作为常规治疗药物，但其专一性较差，毒性较大及有致畸的可能性，且近年来对其疗效有争议[3]。近年来研究证实，多种中药制剂包括喜炎平等对疱疹性咽峡炎疗效明确。喜炎平是由穿心莲叶中提取的有效成分穿心莲总内酯经磺化而得的穿心莲内酯总磺化物。为此，本研究采用Cochrane系统评价的方法，对喜炎平联合常规治疗的随机对照试验(RCT)进行分析，以了解喜炎平的疗效及安全性，为临床治疗小儿疱疹性咽峡炎提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为符合第7版《儿科学》或第7版《诸福棠实用儿科学》中疱疹性咽峡炎诊断标准的患儿，急性起病，病程不大于3 d;体温低于38℃;部分患儿诉头痛、咽痛及全身酸痛等;体格检查见咽部充血，并有散在灰白色疱疹，直径约1～2 mm，周围绕有红晕，疱疹破溃可形成黄色溃疡，齿龈及颊黏膜未见黏膜疹，局部淋巴结不肿大;外周血白细胞计数正常或略偏高，分类正常或淋巴细胞增高。肺部X线摄片无异常改变。采用随机对照试验进行研究，干预措施为试验组以喜炎平联用常规治疗，对照组采用常规对症支持治疗，疗程为3～7 d，结局指标包括总有效率、退热时间、疱疹消失时间及不良反应发生率等。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane图书馆(2011年第 2期)、EMbase、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)。各数据库检索时间均从创建至2011年9月。英文检索词为Xiyanping，Pediatric herpangina，Herpangina of children，Randomized controlled trial等，中文检索词为喜炎平、小儿疱疹性咽峡炎、随机、对照、安慰剂、单盲、双盲、三盲、盲法等。

1.3 文献筛查和资料提取

由2名研究者独立根据纳入与排除标准选择试验，并用统一的提取表提取资料后交叉核对，如有分歧则讨论解决，或交第3位研究者协助解决。若纳入文献资料提供不全，尽可能与原作者联系获取。

1.4 文献质量评价

纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook 5.10[4]的标准，包括随机方法、隐藏分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果和其他潜在影响真实性的因素。若纳入研究中失防人数超过10%，则要进一步分析失访可能的原因，并进行意向治疗(ITT)分析。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.14统计软件进行Meta分析。各研究间的异质性采用 χ2检验，当各研究间有统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。当研究间出现异质性应尽量找出来源。对于二分变量，采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示疗效分析统计量。对于连续性资料，采用加权均数差(MD)及95%CI表示疗效分析统计量。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得1456篇中文文献，阅读文题和摘要后，排除重复报道、动物试验、回顾性研究等后得到文献29篇，阅读全文后再进一步筛选，最终纳入19篇中文随机对照试验，共2329例患者，其中试验组1189例，对照组1140例。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究试验特征与风险偏倚评价见表1和表2。表1中，①代表总有效率，②代表退热时间，③代表疱疹消除时间，④代表不良反应发生率。19篇均为随机对照试验，19个试验中，3个试验做到了隐藏分组，其余试验未描述。

表1 纳入研究的特征

2.3 Meta分析结果

总有效率:18 个[5－13，15－23]试验报道了总有效率的比较。根据治疗组与对照组的干预措施不同分为两个亚组。喜炎平对比利巴韦林，采用固定效应模型(I2=37%)，试验组总有效率优于对照组[RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，P ＜ 0.00001]，差异有统计学意义;喜炎平联合利巴韦林/更昔洛韦对比利巴韦林/更昔洛韦，采用固定效应模型(P＞0.1)，试验组总有效率优于对照组[RR=1.19，95%CI(1.10，1.29)，P ＜ 0.00001]，差异有统计学意义。结果表明，喜炎平联合常规治疗对小儿疱疹性咽峡炎总有效率优于常规治疗[RR=1.22，95%CI(1.17，1.26)，P ＜0.00001]，差异有统计学意义，见图1。

表2 纳入研究风险偏倚评价结果

退热时间:12 个试验[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]报道了复发率的比较，各研究间异质性差异无统计学意义(P＜0.00001)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，喜炎平联合常规治疗对小儿疱疹性咽峡炎中退热时间短于常规治疗[MD=－1.11，95%CI(－1.31，－0.91)，P ＜0.00001]，差异有统计学意义，见图 2。

疱疹消失时间:12 个试验[6－8，10－12，14－15，17－18，22－23]报道了复发率的比较，各研究间异质性差异无统计学意义(P＜0.00001)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，喜炎平联合常规治疗对小儿疱疹性咽峡炎中疱疹消失时间短于常规治疗[MD= －1.42，95%CI(－1.65，－1.18)，P ＜ 0.00001]，差异有统计学意义，见图3。

图1 喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎总有效率的Meta分析

不良反应发生率:15 个试验[5－15，17，19－20，23]报道了不良反应发生率。其中 9 个试验[5－8，10，13－14，17，19]报道了各组患儿在观察期间均未发现明显的不良反应(恶心、呕吐等胃肠道不良反应，皮疹，肝肾功能改变等)。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，喜炎平组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.54，1.65)，P=0.84]，见图 4。

图2 喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎退热时间的Meta分析

图3 喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎疱疹消失时间的Meta分析

图4 喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎不良反应的Meta分析

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

由于纳入的19个试验的方法学质量不高，故采用每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析结果并无显著性差异，提示所有Meta分析结果较稳定。对总有效率研究进行了漏斗图分析。漏斗图显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，详见图5。

图5 喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎总有效率的倒漏斗图

3 讨论

本研究结果显示，喜炎平联合常规治疗的总有效率、退热时间、疱疹消除时间均优于对照组。喜炎平注射液是水溶性穿心莲总内酯溶液，有抗病毒、抗菌、解热作用，可提高白细胞、中性粒细胞及巨噬细胞对细菌、病毒的吞噬能力，提高血清中溶菌酶的含量，增强细胞免疫功能。喜炎平通过抗病毒、增强机体免疫、解热、镇痛、抗炎等加速了疱疹性咽峡炎的治愈[24]。

查阅喜炎平的药品说明书得知，临床试验结果显示偶有过敏反应，可见皮肤风团、瘙痒、心慌和腹泻等，但未叙述各不良反应的发生率。15 个试验[5－15，17，19－20，23]报道了不良反应发生率;9 个试验[5－8，10，13－14，17，19]报道了各组在观察期间均未发现明显的不良反应;其余试验Meta分析结果提示两组间不良反应率差异无统计学意义。报道的不良反应喜炎平组有皮疹、面色潮红、头晕、腹泻等，对照组出现的不良反应有白细胞降低、头晕、恶心呕吐等，且均属于可耐受的在说明书范围内的轻微不良反应，经对症治疗均得到了有效缓解，表明喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎具有良好的安全性。

建议今后的临床试验应详细报告随机分配序列产生方法和是否隐藏分组，减少不完整资料偏倚和选择性报告结果的偏倚，采用相同的干预措施、相同的随访期，结局指标应尽量统一等。唐晓红等[8]报道，临床试验可考虑将免疫学指标纳入结果指标。

本研究结果显示，喜炎平联合常规治疗对小儿疱疹性咽峡炎可以有效缓解患儿症状，安全性好。但由于纳入研究数量较少，质量不统一，本结论需要更多高质量临床随机对照试验予以证实。

[1]Wang SM，Liu CC.Enterovirus 71:epidemiology，pathogenesis and management[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7(6):735－742.

[2]Miyazawa I，Azegami Y，Kasuo S，et al.Prevalence of enterovirus from patients with herpangina and hand，foot and mouth disease in Nagano Prefecture，Japan，2007[J].Jpn J Infect Dis，2008，61(3):247－248.

[3]Michuel G，Ison A，John Mills B，et al.Current research on respiratoryviral infections[J].Antiviral Research，2002，55:227－278.

[4]Higgins J，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[M].http://www.cochrane.org/training/cochrane－handbook.Updated March 2011，downloaded July 2011.

[5]沈晓瑜.喜炎平治疗疱疹性咽峡炎50例临床观察[J].中国营养保健，2010(10):139－140.

[6]黄利民，孟宪萍，孟淑英，等.喜炎平治疗疱疹性咽峡炎68例分析[J].中国现代儿科学杂志，2008，5(1):58－59.

[7]陈广斌，林少珠，叶中绿.喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎的疗效及安全性评价[J].国际医药卫生导报，2008，14(12):82－85.

[8]唐晓红，陈宝川.喜炎平治疗儿童疱疹性咽峡炎的疗效观察[J].海南医学院学报，2010，16(7):920 －922.

[9]郭建华.喜炎平治疗儿童疱疹性咽峡炎疗效观察[J].基层医学论坛，2009，13(Z1):133 －134.

[10]杨梅霞，尚海平，王俊红，等.喜炎平治疗疱疹性咽峡炎62例疗效观察[J].吉林医学，2011，9(32):5465 －5466.

[11]张 莉.喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎疗效观察[J].甘肃医药，2011，30(3):164－165.

[12]刘爱琳，李 利.喜炎平注射液和热毒宁注射液治疗疱疹性咽峡炎的疗效观察[J].中华临床医师杂志，2011，5(4):1152－1154.

[13]杨凤丽.喜炎平注射液联合蒙脱石散治疗小儿疱疹性咽峡炎疗效观察[J].中国社区医师:医学专业，2011，13(7):100 －101.

[14]李建业，戴正亮，郜彩虹.喜炎平注射液在疱疹性咽峡炎治疗中的应用[J].中国实用医药，2011，6(14):30 －31.

[15]何梅玲，彭 丰.喜炎平注射液治疗疱疹性咽峡炎疗效观察[J].中国误诊学杂志，2010，10(10):2349－2350.

[16]邢丽娟，王春燕，高 萍，等.喜炎平注射液治疗小儿疱疹性咽峡炎临床观察[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，2008，16(6):460.

[17]蒋 宇，林 志.喜炎平雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎70例[J].齐齐哈尔医学院学报，2009，30(20):2519.

[18]潘艳辉.喜炎平雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎临床疗效观察[J].中国实用乡村医生杂志，2007，14(12):28.

[19]蔡彩玲.喜炎平注射液雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎66例[J].福建中医药，2011，42(3):43.

[20]杨 凡，缪 华.喜炎平注射液雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎疗效观察[J].湖北中医杂志，2006，28(4):32.

[21]方斌豪.中西药合用治疗小儿疱疹性咽峡炎25例[J].实用中医志，2004，20(6):309.

[22]田传强.喜炎平联合利巴韦林治疗小儿疱疹性咽峡炎的临床疗效观察[J].中外妇儿健康，2011，19(3):46 －47.

[23]吕巧儿，董 艳，陈 杭.更昔洛韦联合喜炎平雾化吸入治疗小儿疱疹性咽峡炎106例[J].浙江中医杂志，2008，43(6):370.

[24]董 艳，陈 杭，陆 英.更昔洛韦联合喜炎平治疗小儿疱疹性咽峡炎 105 例[J].中国药业，2007，16(19):60.