王庭俊，王中心，陈纯娴

（福建医科大学附属第一医院干部科，福建省高血压研究所，福建福州 350005）

2型糖尿病胱抑素C与骨质疏松的关系

王庭俊，王中心，陈纯娴

（福建医科大学附属第一医院干部科，福建省高血压研究所，福建福州 350005）

目的探讨2型糖尿病胱抑素C与骨质疏松、骨密度的关系。方法应用免疫放射比浊法测定胱抑素C，根据Cockcroft-Gault公式推算出的肾小球滤过率，182例住院的2型糖尿病患者按肾小球滤过率由高到低分为A、B、C 3组，比较3组骨密度及骨质疏松的患病率等。182例患者分为骨质疏松组及非骨质疏松组，比较2组尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐及肾小球滤过率。将肾小球滤过率与骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐进行Pearson相关分析。控制年龄和体质量指数，按性别将骨密度与肾小球滤过率进行偏相关分析。结果肾小球滤过率水平低的腰椎1～4骨密度低（P＜0.05），骨质疏松患病率高（P＜0.05）。骨质疏松组肾小球滤过率低（P＜0.01），尿白蛋白/肌酐高（P＜0.01）。肾小球滤过率与尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐呈负相关，与双股骨骨密度呈正相关。女性控制了年龄及体质量指数后，双侧股骨骨密度及腰椎1～4骨密度仍与肾小球滤过率呈正相关。男性控制了年龄及体质量指数后，双股骨骨密度与肾小球滤过率呈正相关。结论骨质疏松的防治中，除了关注患者的年龄、性别、种族、女性的绝经状态、体质量等情况外，也应关注患者肾功能变化，可以通过简便的检测手段胱抑素C的测定来监测肾功能。

糖尿病，2型；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；骨质疏松

糖尿病肾病是2型糖尿病常见的三大慢性并发症之一，在欧美和亚洲发达国家，糖尿病肾病已经替代慢性肾小球肾炎，成为慢性肾衰竭的首位病因，不仅如此，糖尿病肾病造成的各种物质代谢紊乱也影响其他器官的功能，尤其是骨骼，糖尿病肾病患者的骨量丢失是持续进展的。自从 1983年 Anastasi等［1］在鸡蛋清中分离纯化得到一种高浓度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂命名为胱抑素C以来，经过近30年的观察研究，表明胱抑素C可作为糖尿病肾损害的早期、敏感的可靠指标［2］。本文探讨2型糖尿病肾损害的敏感指标胱抑素C与骨质疏松的关系。

1 资料与方法

1.1 对象：收集2010年4月—2011年7月在我院干部病房住院的2型糖尿病患者182例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准［3］。其中男性97例，女性85例。

1.2 方法：182例患者由专人对其进行详细询问病史及常规体格检查，记录年龄、糖尿病病程，测量身高、体质量，并计算体质量指数，体质量指数=体质量/身高2（kg/m2）。使用OLYMPUS 2700全自动生化分析仪测定空腹和餐后血糖、总胆固醇、三酰甘油、血钙、血磷、碱性磷酸酶。应用美国德灵公司BNII免疫放射比浊法测定胱抑素 C，并根据Cockcroft-Gault公式推算肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）［4］。糖化血红蛋白采用德国拜耳公司的DCA2000检测。留尿检测白蛋白和肌酐，尿白蛋白使用德灵公司BNII的特定蛋白仪测定，尿肌酐采用OLYMPUS 2700全自动生化分析仪测定，并计算尿白蛋白/尿肌酐比值。所有患者在室温静息状态下取平卧位，骨密度采用双能X线骨密度仪（DEXA prodigy型，美国GE LUNAR公司）测定双侧股骨骨面积密度（g/cm2），腰椎1～4的骨密度。并与同性别正常人群的峰值骨量对比，计算T值。其中T≤-2.5SD为骨质疏松。入选患者均未服用钙剂、1，25-（OH）2D3，未使用抗骨质疏松药物。

1.3 分组：所有182例患者根据胱抑素C推算出的GFR水平分为3组，A组GFR≥90mL/min，B组GFR≥60～89mL/min，C组GFR＜60mL/min，比较3组骨密度、骨质疏松的患病率及基本情况、生化指标。182例患者按T值分为骨质疏松组及非骨质疏松组，比较2组尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐及GFR。将GFR与骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐进行Pearson相关分析。控制年龄、体质量指数，按性别将骨密度与肾小球滤过率进行偏相关分析。按性别将骨质疏松与年龄、体质量指数、GFR进行Logistic回归分析。

1.4 统计学方法：应用SPSS13.0进行统计处理，计量资料以±s表示，分别进行F检验、q检验和t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。变量间分析采用Pearson相关分析、偏相关分析及Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同GFR分组骨密度、基本情况、生化指标及骨质疏松患病率比较：C组较A、B组年龄、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐高（P＜0.01），腰椎1～4骨密度低（P＜0.05），钙低（P＜0.01）。B组较A组的年龄大（P＜0.01）。3组间骨质疏松患病率差异有统计学意义（P＜0.01），C、B组较 A组高（P＜0.01）。GFR水平低的腰椎1～4骨密度低，骨质疏松患病率高。见表1。

表1 不同GFR分组骨密度、基本情况、生化指标和骨质疏松患病率比较（±s）

表1 不同GFR分组骨密度、基本情况、生化指标和骨质疏松患病率比较（±s）

组别 例数 性别（例数）男女双股骨骨密度［m·A/g·（cm2）-1］腰椎1～4骨密度［m·A/g·（cm2）-1］年龄（岁）糖尿病病程（年）A 133 74 59 1.02±0.20 1.13±0.22 56.44±12.14 6.23±5.70 B 31 16 15 0.93±0.23 1.10±0.25 67.10±11.22# 6.73±5.74 C 18 8 10 0.93±0.25 0.99±0.16*△ 68.56±8.50#☆9.38±6.58组别 例数 体质量指数［m·A/ kg·（m2）-1］空腹血糖（c/mmol·L-1）餐后血糖（c/mmol·L-1）糖化血红蛋白（%）钙（c/mmol·L-1）磷（c/mmol·L-1）A 133 23.81±2.46 5.90±2.12 13.03±5.98 9.08±2.33 2.25±0.13 1.20±0.27 B 31 23.27±2.15 6.62±2.59 13.00±6.34 9.99±8.96 2.22±0.17 1.17±0.18 C 18 22.90±2.70 6.32±2.57 11.66±7.08 9.43±2.64 2.07±0.15#☆1.19±0.27组别 例数 碱性磷酸酶（U/L）尿素氮（c/mmol·L-1）肌酐（c/μmol·L-1）尿白蛋白/肌酐（w/μg·mg-1）骨质疏松（例数，%）A 133 76.73±37.18 5.07±1.64 60.09±15.61 38.97±71.14 30（22.56）B 31 72.27±24.50 5.86±1.38 73.76±16.44 686.40±1644.68 15（48.39）#C 18 75.00±26.14 10.21±5.20#☆ 140.01±97.96#☆ 1 508.71±1303.34#☆ 12（66.67）#

*P＜0.05 #P＜0.01与A组比较 △P＜0.05 ☆P＜0.01与B组比较（q或χ2检验）

2.2 骨质疏松组和非骨质疏松组的GFR、基本情况和生化指标的比较：骨质疏松组的双侧股骨骨密度、腰椎1～4骨密度、GFR、体质量指数、男/女低（P＜0.01），尿素氮高，年龄、尿白蛋白/肌酐高（P＜0.05）。见表2。

表2 骨质疏松组与非骨质疏松组骨密度、基本情况及生化指标比较（±s）

表2 骨质疏松组与非骨质疏松组骨密度、基本情况及生化指标比较（±s）

*P＜0.05与骨质疏松组比较（χ2或t检验）CFR：glomerular filtration rate

组别 例数 性别（例数）男女年龄（岁）双股骨骨密度［m·A/g·（cm2）-1］腰1～4骨密度［m·A/g·（cm2）-1］GFR［V·t/mL·min-1］骨质疏松组 57 16 41 65.11±10.18 0.88±0.27 0.91±0.13 93.78±39.51非骨质疏松组 125 81 44 56.89±12.81 1.05±0.16 1.20±0.19 121.76±38.94组别 例数 尿素氮（c/mmol·L-1）肌酐（c/μmol·L-1）尿白蛋白/肌酐（w/μg·mg-1）糖化血红蛋白（%）体质量指数［m·A/kg·（cm2）-1］骨质疏松组 57 6.27±3.68 76.48±61.12 630.01±1 289.71 8.58±2.43 22.29±2.29非骨质疏松组 125 5.46±2.02* 67.51±27.32 42.58±106.01* 9.56±4.86 24.22±2.26*

2.3 GFR与骨密度、尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐的Pearson相关分析：控制年龄和体质量指数，按性别将骨密度与肾小球滤过率进行偏相关分析，GFR与尿素氮（r=-0.822，P=0.000）、肌酐（r= -0.827，P=0.000）、尿白蛋白/肌酐（r=-0.616，P=0.000）呈负相关，与双股骨骨密度呈正相关（r=0.200，P=0.007）。女性控制了年龄及体质量指数后，GFR与双侧股骨骨密度呈正相关（r= 0.211，P=0.048），与腰椎1～4骨密度呈正相关（r=0.237，P=0.029）。男性GFR与双股骨骨密度呈正相关（r=0.203，P=0.049）。

2.4 骨质疏松与影响因素的Logistic回归分析：将骨质疏松与GFR、年龄、体质量指数进行Logistic回归分析，结果显示女性年龄、体质量指数及GFR为骨质疏松的影响因素，男性骨质疏松的影响因素为年龄及体质量指数。

3 讨 论

糖尿病肾病特指糖尿病肾脏微血管病变，病理上主要表现为肾小球系膜区增宽和肾小球毛细血管基底膜增厚，临床上表现为蛋白尿不断增多和肾功能的不断恶化。一般1型糖尿病肾病分为5期，分别为高功能期、静止期、早期糖尿病肾病、临床糖尿病肾病、终末期肾病。其中早期糖尿病肾病为尿白蛋白排泄率20～200μg/min，或尿白蛋白定量30～300mg/d，或尿尿白蛋白/肌酐30～300μg/mg。临床糖尿病肾病为尿白蛋白排泄率＞200μg/min；或尿白蛋白定量 ＞300mg/d，或尿白蛋白/肌酐 ＞300μg/mg［5］。糖尿病肾病也可以参照慢性肾脏病的分期来划分。在反映肾功能的指标中，菊粉清除率是估计肾小球滤过率的金指标，但操作繁琐。放射性核素法测算清除率与之相接近，但限于价格，操作及排泄物污染等原因不适合常规应用。临床上常用的血清肌酐和内生肌酐清除率作为判断肾小球滤过功能的指标，由于以上指标受内源性和分析时的多种因素影响，如个体肌肉量、蛋白质摄入量和体内代谢水平，以及检测标本的溶血、脂血等因素的干扰，与肾小球实际滤过率有一定的误差。24h尿白蛋白排泄率的检测同样受到患者留置标本不规范、标本污染、留送标本时搅拌欠均匀等影响，与实际水平产生一定的误差，检测结果波动也较大。胱抑素C是广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中的一种碱性非糖化蛋白质，相对分子质量为13 300，由122个氨基酸残基组成，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定［4］。循环中的胱抑素C经肾小球滤过在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液，因此，其血中浓度由肾小球滤过率决定，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物，在评价肾小球滤过功能，尤其评价糖尿病患者肾脏损害时，胱抑素C敏感性高于血肌酐、内生肌酐清除率和尿微量白蛋白，同时检测方法简便，不易受性别、年龄、肌肉量、胆红素、炎症和血脂水平等的干扰，与尿素氮、肌酐比，血清胱抑素C更能准确地反映肾小球滤过率的变化，是一个准确可靠敏感的指标。为糖尿病肾病的早期诊断和临床监控提供了一种有效的诊断手段，具有重要临床价值［6］。

骨质疏松症是老年人中常见的疾病。以往研究［7］表明，当达到骨峰值后，骨密度随着年龄的增长是逐渐下降的，女性绝经后的5～10年，骨密度更是迅速的下降。肾功能与骨密度的关系说法不完全一致，少数学者的研究［8］显示，轻中度慢性肾功能不全患者确有较低的骨密度，但对各种混杂因素进行校正后，认为肾功能下降程度与骨密度减低之间不存在明显相关性，肾功能减退不是骨密度减低的独立危险因素。但大多数学者持相反观点。Rigalleau等［9］对40例糖尿病合并慢性肾脏病的非透析治疗患者进行了为期2年的跟踪观察，结果显示随着肾功能下降，患者骨密度减低，低骨量和骨质疏松患病率增加。糖尿病慢性并发症均增加骨质疏松的患病率，但不论在1型糖尿病还是2型糖尿病，只有糖尿病肾病明显增加骨质疏松及骨质疏松骨折的患病率，而其他并发症对骨质疏松骨折产生的影响很小［10］。糖尿病肾病可通过高血糖渗透性利尿引起钙丢失、晚期糖基化终末产物产生过多的骨吸收因子造成骨量减少、糖尿病肾病患者的1，25（OH）2D3合成下降、继发性甲状旁腺功能亢进以及糖尿病肾病终末期酸中毒等机制引起骨质疏松患病率的增高。临床上观察到微量白蛋白尿期糖尿病肾病患病率有增加的趋势，临床蛋白尿期骨质疏松患病率增高［11］。动物实验研究［8］表明，在胰岛素抵抗阶段为主的老年大鼠，肾脏功能的下降可以减少1α羟化酶的活性，造成1，25-（OH）2D3的生成减少，导致骨量丢失［12］。在糖尿病患者中骨量丢失，特别是股骨颈的骨量丢失，是随着慢性肾脏病的进展而进行性增加的［13］。

本研究发现由胱抑素C应用Cockcroft-Gault公式推算出来的CFR与尿素氮、肌酐、尿白蛋白/肌酐都具有很好相关性，提示胱抑素C是反映糖尿病肾脏损害的理想指标，检测方法简便，结果稳定。随着胱抑素C推算出的CFR的下降，腰椎骨密度是减低的。而由胱抑素C推算出的CFR与双股骨骨密度相关。女性控制了年龄及体质量指数后，双侧股骨骨密度及腰椎1～4骨密度仍与CFR呈正相关。男性控制了年龄及体质量指数后，双股骨骨密度与CFR呈正相关。骨质疏松组与非骨质疏松组血肌酐未差异无统计学意义，由胱抑素 C应用Cockcroft-Gault公式推算推断出的CFR的差异有统计学意义（P＜0.01）。表明胱抑素C是糖尿病肾病早期敏感的指标，随着肾功能的下降，患者的骨密度下降，骨质疏松的患病率增加，但这对不同部位的骨密度影响作用的程度可能不同。至于肾功能下降的原因可能是多方面的，年龄的增长可造成肾功能的逐渐下降，血糖、血压控制不佳也可造成肾功能的下降，这些因素也是造成骨质疏松的原因。总之，在骨质疏松的防治中，除了关注到患者的年龄、性别、种族、女性的绝经状态、体质量及吸烟、饮酒等生活状态等情况外，也应关注患者的肾功能变化，可以通过简便敏感的检测手段胱抑素C的测定监测肾功能。

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（本文编辑：刘斯静）

R589.1

B

1007-3205（2012）11-1290-04

2012-02-02；

2012-03-09

王庭俊（1974-），女，福建医科大学附属第一医院、福建省高血压研究所主治医师，医学硕士，从事内分泌及代谢性疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.020