郑远军

[摘要] 目的 评价诺和龙联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床疗效。 方法 将收治入院的初发82例患者分为两组，单药治疗组44例（A组）给予诺和龙单药，联合用药组38例（B组）给予诺和龙和二甲双胍联合治疗，于治疗1个月及3个月时，评价及比较两组血糖控制情况，并记录服药期间的副作用。 结果 治疗1个月时，两组的空腹血糖及餐后2 h血糖水平均较治疗前明显降低，且联合用药组的餐后2 h血糖水平显著低于单用诺和龙组（P＜0.05）。治疗3个月时，两组FPG、2 h PG、及HbA1c水平均有明显差异，联合用药组显著低于诺和龙单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。3个月时联合用药组的甘油三酯水平明显低于治疗前，但与单药治疗组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者服药期间无明显的不良反应，对诺和龙有较好的耐受性，无严重的低血糖情况发生。 结论 诺和龙可有效控制初发2型糖尿病的血糖水平，与二甲双胍合用时可更好地降低餐后高血糖，并可改善患者对治疗的敏感性，且无严重低血糖等不良反应。

[关键词] 诺和龙；二甲双胍；2型糖尿病；临床疗效

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）01-051-03

The clinical efficacy of Novolon（repaglinide）combined with metformin on the patients with primary type 2 diabetes mellitus

ZHENG Yuanjun

Geriatrics Deptarmet of Hangzhou TCM Hospital in Zhejiang Province，Hangzhou 310007，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Novolon (repaglinide) with metformin on the patients with primary Type 2 diabetes mellitus. Methods All of 82 patients with primary Type 2 diabetes mellitus were divided into two groups：repaglinide group (A group，44) and repaglinide + metformin group (B group，38)whose therapy course were 3 months. We compared the control of blood glucose between the two groups at 1 month and 3 months and the adverse effect was also recorded. Results At 1 month，fasting plasma glucose (FPG) and 2 h postprandial plasma glucose (2 h PG) decreased in both of the two groups than pretherapy. And，2 h PG of the B group was lower than A group (P＜0.05) . At 3 months，FPG、2 h PG and HbA1c of the B group were significantly lower than that of the A group. Triglyceride was decreasing over 3 months，but it was no significance compared with the A group (P＞0.05). The patients in both groups were well in tolerance with Novolon and there were no obviously adverse effect such as severe hypoglycaemia. Conclusion Novolon could effectively control the glucose in the patients with primary T2DM. Repaglinide + metformin decreased the postprandial plasma glucose better and ameliorated the sensitivity to the treatment. There was no severe hypoglycaemia during the therapy.

[Key words] Novolon; Metformin; T2DM; Clinical efficacy

对于初发2型糖尿病的治疗，除了糖尿病教育、饮食治疗和适当的体育锻炼外，口服降糖药物治疗尤为重要，而选择合适的降糖药物不仅可以控制好患者的血糖水平、减少近远期并发症，也可以减轻患者的心理负担，从而提高患者的生活质量。诺和龙（瑞格列奈）作为一种餐时血糖调节剂，具有安全有效、不良反应少及不增加胰岛β细胞的耗竭等特点，近年已被广泛应用。作者对收治入院的82例初发2型糖尿病患者，予饮食、运动等综合措施控制血糖失败后给予诺和龙及二甲双胍治疗，并比较单用诺和龙治疗与联合二甲双胍治疗的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2009年1月～2011年2月收治初发2型糖尿病患者82例，男33例，女49例，年龄（47.4±16.8）岁，对本研究的所有患者进行12周的治疗观察。病例入选标准：（1）符合1999年WHO的T2DM诊断标准；（2）2型糖尿病诊断的年龄在30岁以上，入选时病程＞6个月；（3）入选前接受饮食，运动治疗的时间＞6个月，若服用磺脲类降糖药物，总时间＜6个月。排除标准：（1）体重指数偏低，＜19 kg/m2；（2）有心衰、不稳定型心绞痛，近1～3个月内发生过心肌梗死；（3）高血压控制不佳；（4）肝功异常或肾功能不全；（5）正在使用皮质醇激素治疗；（6）育龄或哺乳期妇女。82例患者随机分为2组，单药治疗组44例（A组）给予诺和龙单药治疗，联合用药组38例（B组）给予诺和龙和二甲双胍联合治疗，两组患者的年龄、性别比例、病程及入组时的血糖、血脂、血压、体重指数等指标均无显著差异，两组资料有可比性。

1.2 治疗方法

停用其它相关降糖药物至少1周，在保持合理饮食、适量运动的基础上进行口服降糖药物治疗，诺和龙单药治疗组的诺和龙剂量为0.5～1.0 mg，1天3次，不再加用其它降糖药；联合用药组的二甲双胍（上海施贵宝公司）275 mg/d，诺和龙剂量为0.5～1.0 mg，1天3次；采用葡萄糖氧化酶化测量血糖，高压液相法测量糖化血红蛋白。

1.3 观察指标

于治疗1个月及3个月时，评价及比较两组血糖、血脂水平控制情况（体重指数BMI、FPG、2 h PG及TG），并记录服药期间的副作用。

1.4 统计学处理

应用SPSS11.5统计学软件，两组患者治疗前后的体重指数、血糖水平、HbA1c以均数±标准差表示，治疗前后各项指标的比较采用配对t检验，组间比较用成组设计的t检验。率的比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 降糖效果评价

从表1中可以看出，治疗1个月时，两组的空腹血糖及餐后2 h血糖水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且两组间进行比较时，联合用药组的餐后2 h血糖水平显著低于单用诺和龙组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但两组间的空腹血糖水平及糖化血红蛋白水平差异无统计学意义（P＞0.05）。

经过3个月的降糖治疗，诺和龙单药治疗组及联合用药组的FPG、2 h PG、HbA1c均进一步降低，血糖水平得到不断控制。此时对两组FPG、2 h PG、HbA1c三项指标进行统计学分析比较，联合用药组显著低于诺和龙单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，经过3个月的联合药物降糖治疗，联合用药组患者的体重指数（BMI）较治疗前明显下降，而且甘油三酯水平亦有显著改善，提示诺和龙联合二甲双胍不仅可以改善血糖水平，也可以改善血脂代谢异常，考虑联合用药治疗可以增加机体对胰岛素的敏感性、减轻脂毒性，从而产生协同的降糖降脂作用，但也不除外与该组患者更加注重控制体重及合理膳食等因素有关。详见表2。

为了分析不同用药方案随着治疗时间的治疗效果，我们对两组患者进行横向比较，可以发现与治疗1个月相比，治疗3个月时单用诺和龙组患者仅HbA1c指标有显著降低，而空腹血糖及餐后2 h血糖水平尽管有所降低，但未显示有统计学差异（P＞0.05）。同样，我们比较了联合用药组治疗1个月与3个月相关指标的变化情况，发现3个月时的空腹血糖、餐后2 h血糖及甘油三酯水平均比1个月时显著降低（P＜0.05），糖化血红蛋白水平下降幅度较单药组明显增加。见表3。

2.2 不良反应评价

诺和龙单药组有1例出现轻度冷汗心慌症状，但即刻血糖水平正常，1例出现轻微的恶心不适反应；联合用药组有1例出现轻度低血糖症状，1例出现轻度恶心，2例有便秘症状，均给予对症处理好转，并未停药。两组血常规、肝肾功能均无异常改变。两组患者不良反应发生频率及严重程度差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

控制并维持良好的血糖水平是糖尿病治疗的基本目标，2型糖尿病患者血糖水平的控制和改善可显著降低糖尿病并发症的危险程度，诸多的证据表明，餐后高血糖与糖尿病患者心血管并发症密切相关[1]。传统的促胰岛素分泌剂磺脲类药物是目前治疗2型糖尿病广泛应用的药物，但这类药物可持续刺激β细胞，易导致低血糖的发生，且长期使用会产生β细胞功能的耗竭。诺和龙作为餐时血糖调节剂，不仅有效地控制了餐后高血糖，而且降低了低血糖的风险。从表1、2中可以发现，单用诺和龙组患者在1个月及3个月时，其空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平均较治疗前明显降低，而3个月时的HbA1c较1个月时进一步改善（P＜0.05）。

诺和龙是一种氨甲酰苯甲酸衍生物，通过关闭ATP-K+通道促进β细胞分泌内源性胰岛素[2，3]，但它在细胞膜上的受体结合位点与磺脲类降糖药不同，不通过K+通道之外的途径刺激胰岛素释放，且它不抑制胰岛素的生物合成[4]。此外，有研究证明诺和龙刺激胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，可在葡萄糖存在下增加胰岛素的释放，正是诺和龙具有这样的特点，模拟了生理胰岛素释放的模式[5]，符合了餐时血糖调节剂的特性。患者口服诺和龙后，4 h内可剂量依赖性地明显减少葡萄糖浓度，并显著升高C肽及胰岛素的分泌速度[6]，半小时内使胰岛素分泌量相对增加50%。有研究表明[7]，诺和龙能恢复餐后胰岛素早期分泌，可减少餐后血糖波动，降低空腹血糖和HbA1c水平，减轻机体的胰岛素抵抗。诺和龙起效时间为半小时，达峰值时间和半衰期为1小时，4～6 h后即可被机体清除，因其作用时间短，组织中无积蓄，降低了低血糖的发生风险。从表4可以看出，两组患者服药期间并无严重低血糖的发生，这也说明对诺和龙的耐受性良好，餐时服药的特点也减少了患者的心理压力。

本研究同样观察了诺和龙联合二甲双胍的疗效及血糖控制情况，与单用诺和龙比较，联合用药可以更好地控制血糖水平[8]，如表1、2分析所示，除了FPG及2 hPG两组比较有明显差异外，HbA1c在联合组也呈时间依赖性，即随着治疗时间的延长，血糖呈向正常水平发展趋势，而监测HbAlc是了解血糖控制情况的重要指标[9]，其数值的动态变化可以稳定地反映近期2～3个月内血糖的控制情况。另外，经过3个月的联合药物降糖治疗，联合用药组患者的体重指数（BMI）较治疗前明显下降，甘油三酯水平明显改善，提示联合用药治疗可以增加机体对胰岛素的敏感性，从而产生协同的降糖降脂作用。

本研究结果证实，诺和龙无论是作为一线单独用药，还是联合用药对FPG、2 h PG和HbAlc均有良好的控制作用，但联合用药可产生协同的降糖作用，更好地控制血糖的总体水平，也使体重及血脂水平亦有所下降，其低血糖发生率低，不良反应轻微，提示联合治疗可作为2型糖尿病患者治疗的重要方案。

[参考文献]

[1]Coutinbo M，Gerstein HC，Wang Y，et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events：a met-regression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12.4 years[J]. Diabetes Care，1999，22（2）：223-240.

[2]Malaisse WJ. Insulinotropic action of meglitinide analogues：modulation by an activator of ATP-sensitive K+ channel and high extracelluar K+ concentrations[J]. Pharmacolmacol Res，1999，32：111-114.

[3]Owens DR. Repaglinide-prandial glucose regulator：a new class of oral antidiabetic drug[J]. Diabet Med，1998，15（Suppl4）：28-36.

[4]Fuhlendorff J，Rorsman P，Kofod H，et al. Stimulation of insulin by release by repaglinide and glibenclamide involves both common and distinct processes[J]. Diabetes，1998，41（Suppl1）：543.

[5]Saloranta C，Guitard C，Pecher E，et al. Nateglinide improves early insulin secretion and controls postprandial glucose excursions in a prediabetic population[J]. Diabetes Care，2002，25：2141-2146.

[6]Vibeke H. Clinical pharmacology of repaglinide[J]. Clin Pharmcokinet，2002，42（7）：471-483.

[7]Li JW，Tian HM，Li QF，el al. Improvement of beta cell function by nateglinide and repaglinide in type 2 diabetic patients：a randomized controlled double blinded and double dummy multicenter study[J]. Diabetologia，2005，48（S1）：A284.

[8]Raskin P，Klaff L，Mcgill J，et al. Efficacy and safety of combination therapy：repaglinide and plus metformin versus nateglinide plus metformin[J]. Diabetes Care，2003，26（12）：3361-3362.

[9]George D. Assessing glycemic control with self-monitoring of blood glucose and hemoglobin A1c measurements[J]. Mayo Clinic Proceedings，2007， 82（2）：229-236.

（收稿日期：2011-10-25）