金戈，朱美达，于洪娟

(1.沈阳医学院基础医学院药理学教研室，辽宁沈阳110034 2.沈阳医学院基础医学院2008级临床医学5班)

癫痫是神经系统疾病中的一种常见病，流行病学资料显示癫痫的年发病率为 (50～70)/10万;患病率约为5‰［1］。癫痫的发病机制非常复杂，近年研究表明，中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡主要与离子通道、神经递质及神经胶质细胞的改变有关。

1 离子通道功能异常

人们通过家谱和基因分析发现癫痫可以是单基因或多基因遗传，显性或隐性遗传，甚至伴性遗传。可以遗传的染色体和基因定位已经明确的癫痫近40种［2－3］。离子通道是体内可兴奋性组织兴奋性调节的基础，其编码基因突变可影响离子通道功能，从而导致某些遗传性疾病的发生。目前认为很多人类特发性癫痫是“离子通道病”，即有缺陷的基因编码有缺陷的离子通道蛋白而发病，其中钠、钾、钙离子通道与癫痫相关性的研究较为明确。

1.1 钠离子通道 1998年，Walace等在一个大的家系研究中发现伴热性惊厥的全身性癫痫 (GEFS+)是由于色体19q13.1位点上的基因SCN1B(编码电压门控钠通道β1调节亚基 )的点突变所致。SCN1B基因的点突变导致Na+通道β1亚基细胞外免疫球蛋白折叠结构域中的半胱氨酸残基被色氨酸残基取代，以致影响了β亚基对α亚基动力学的调节功能，导致Na+通道的反复开放，从而引起神经元持久过度兴奋［4］。离体研究也表明，当β1亚基和α亚基在体外共同表达时，β1亚基的突变可明显延长稳态条件下的神经元的去极化时间［5］。

1.2 钾离子通道 良性家族性新生儿惊厥(BFNC)是一种少见的常染色体显性遗传的原发性全身性癫痫，其基因定位是由 Leppert等［6］在1998年首先报道，基因克隆分析发现，BFNC是由染色体20q13.3位点上的电压门控式的钾通道基因KCNQ2或8q24位点上的KCNQ3突变所致［7］。原位杂交和Nothern印迹杂交发现KCNQ2和KCNQ3mRNA在脑内和交感神经节中具有重叠的表达模式，KCNQ2和KCNQ3在体共同装配时可形成M通道［8］。M通道主要调节神经元阈下的电兴奋性，在细胞膜去极化时被缓慢激活，偶尔在静息膜电位时被激活，由于其缓慢的动力学性质，当细胞接受兴奋性传入时，M通道的激活可引起一个延迟性的细胞膜超极化。若M通道出现抑制则可引起细胞兴奋性增高。KCNQ2和KCNQ3基因的突变，导致M电流减小20% ～30%［9］，以至神经元兴奋性出现异常。瑞替加滨，KCNQ通道增强剂，已成功地用于治疗耐药性癫痫的三期临床试验中［10］。

1.3 钙离子通道 钙内流与阵发性去极化漂移、神经元同步放电和抑制性突触后电位形成有关。Badea［11］等用钙离子成像的方法观察了神经元参与癫痫发作的情况，证实钙离子快速内流和细胞去极化有关。各种原因所致的癫痫，其发病的最后共同机制是电解质的分布和转运的改变。膜电位决定于细胞内外的钠钾离子的分布，神经元活动过度、能量代谢受抑制、膜的通透性增加、阳离子泵受抑制、兴奋性递质过多或抑制性递质过少等情况下钠钾离子泵的功能紊乱，钾离子由胞内移向胞外，神经元兴奋性增高，发生长时间去极化和阵发性放电，引起痫性发作。实验证明，引起神经元异常放电的内向电流主要是 Ca2+内流［12］，当Ca2+通道通透性增加时，Ca2+大量内流，引起神经细胞持续较长的去极化反应及阵发性去极化漂移或称爆发性放电。也有报道认为当突触大量Na+内流时，引起兴奋性氨基酸释放，后者作用于NMDA受体引起Ca2+大量内流，从而诱发癫痫发作。

2 神经递质异常

2.1 氨基酸类 目前已知与癫痫关系密切的氨基酸有γ－氨基丁酸 (GABA)、谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、牛磺酸等，其中GABA、甘氨酸等对癫痫发作起抑制作用，而谷氨酸、天冬氨酸、牛磺酸等对癫痫发作起促进作用。

2.1.1 GABA 迄今为止，已发现三种不同GABA受体：GABAA受体、GABAB受体及 GABAC受体。GABAA受体是脑内最遍的抑制性递质受体，与癫痫的关系最密切，它是一种配体门控的Cl－通道，激活它可以产生早抑制性触后电位。GABAA受体的兴奋或抑制能阻止或诱发癫痫发作已被国内外多项实验证实，而且发现癫痫作鼠脑内GABAA受体功能较正常下降并伴有GABAA能神经药理学的改变。Rossler［13］等用 β－CCM(β－carboline－3－carboxylate)以阈下致痫剂量连续注射小鼠14 d，并于每2 d测定脑组织苯二氮受体的结合力。发现在尚未出现痫性发作前，已有苯二氮受体合力的显著下降。Kapur［14］也发现经历了45 min痫持续状态的大鼠，脑内GABAA受体对地西泮不敏感。GABAB受体是G蛋白偶联的跨膜受体，介导抑制性突触后电位。近来认为GABAB受体功能异常很可能是失神发作的主要原因，可能机制是GABAB受体的激活能产生长时间超极化，这足以引起丘脑皮环路中同步放电，导致失神发作。GABAC受体是近年来新发现的GABA受体，也是配体门控的Cl－通道，目前其功能还不清楚。

2.1.2 谷氨酸 谷氨酸是脑内最重要的兴奋性递质，一直认为与癫痫的发作密切相关。Yao等［15］在戊四唑 (PTZ)点燃癫痫模型中发现随着点燃级别的进展，谷氨酸表达呈现先增加后减少的趋势，可见谷氨酸导致癫痫发作可能是由于其早期胞内合成增加、后期胞外大量释放的结果。研究发现细胞外高浓度的谷氨酸盐可以触发中央颞叶癫痫发作，但其潜在机制仍不明确。Eid等［16］研究证明星形胶质细胞中谷氨酸合成酶的缺陷可能是细胞外谷氨酸聚集和中央颞叶癫痫发作的分子基础。

2.2 单胺类递质及乙酰胆碱 目前已经证实单胺类递质 (多巴胺、去甲肾上腺素、5－羟色胺)对癫痫起抑制作用，而乙酰胆碱则对癫痫起促发作用。De Fusco等［17］发现夜间额叶癫痫患者的尼克酰胺能乙酰胆碱受体β2亚基 (CHRNβ2)基因发生了错义突变和插入突变。Balakrishnan等［18］研究表明M1型乙酰胆碱受体在海马的功能中起着关键作用。

2.3 其他神经递质 生物胺类神经递质可对神经元膜离子通道产生直接或间接影响，因而可在癫痫发作中发挥促进或抑制作用。参与致痫的神经递质还有脑啡肽、P物质、乙酰胆碱等;参与抑痫的神经递质还有胆囊收缩素、强啡肽等。近年研究发现难治性癫痫患者脑内特别是血脑屏障部位存在多种神经递质和药物靶酶的高表达，可能参与了难治性癫痫的耐药［19］。

3 神经胶质细胞异常

神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。星形胶质细胞依靠细胞膜上多种具有调节电解质代谢功能的酶参与细胞间离子的交换，维持了细胞内微环境电解质的平衡。研究证明抑制星形胶质细胞对钾离子的摄取可以诱发癫痫放电。Smart还发现用基因打靶技术阻断小胶质细胞的内向整流的钾离子通道可产生致死性的癫痫表型。这些均说明神经胶质细胞对维持神经元的生存环境起着重要的作用。此外，星形胶质细胞对保持细胞外低水平谷氨酸和防止慢性谷氨酸神经毒性是必要的［20］。研究发现在发病早期星形胶质细胞对谷氨酸的摄取增高，同时星形细胞内兴奋性氨基酸转运体 (EAAT)也有增高［21］，但反复长期发作则可使星形胶质细胞对谷氨酸的摄取能力降低，成为癫痫再发的原因。其次，星形胶质细胞摄取GABA的能力异常也与癫痫发作有关，若摄取过多可导致癫痫发作，Sitnikova等［22］研究发现胶质细胞和胶质神经元的相互影响可能是失神性癫痫的发病机制。

总体来说，由于对癫痫发病机制认识的不足，目前癫痫治疗仍然是以抑制神经元放电的扩散为主，仅仅是控制症状。深入探讨离子通道病的基因结构和功能异常，加强特异性离子通道协同或拮抗药物开发，加强神经递质及神经胶质细胞致痫作用机制的研究，将对深入探讨癫痫的病理生理机制及发现特异性治疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义。伴随着癫痫发病机制的研究相信未来抗癫痫药物的发展一定会有新的进展性突破。

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