何礼贤

（复旦大学附属中山医院，上海 200032）

抗菌药物临床应用管理架构、技术支持体系与策略

何礼贤

（复旦大学附属中山医院，上海 200032）

抗菌药物管理是一个世界性难题，本文对抗菌药物管理的各个方面，包括其定义、目标、组织架构、技术支持体系、管理策略等进行详细阐述，同时就我国目前抗菌药物管理工作存在的问题进行剖析。我国应学习和借鉴国际经验，结合自身情况的复杂性进行实践、研究和创新。

抗菌药；组织架构；技术支持体系；策略

1 抗菌药物管理的定义与目标

抗菌药物管理（antim icrobial agents stewardship或antimicrobials stewardship）目前尚无统一定义，涵盖范围不一。广义的定义是指医疗机构为改善疾病结局、保证良好费用-效益比而实施的优化抗菌治疗，以及为减少药物不良反应或不良后果（包括耐药）所做的努力及措施，它涵盖抗菌药物政策（policies）、管理计划（stewardship program）、细菌耐药监测和感染控制等；狭义的定义则主要指管理计划。文献中抗菌药物管理常用stewardship，亦可译为抗菌药物导向，本文均称为抗菌药物管理。

抗菌药物管理计划是建立在下列基本共识或推定上的，包括：①抗菌药物处方行为是可以改变的；②抗菌药物应用是耐药的主要原因；③减少抗菌药物使用将减少或延缓耐药；④合理使用抗菌药物能改善治疗结果和降低费用。西方国家的统计表明医院抗菌药物使用至少50%是不合理的，我国抗菌药物使用不合理的情况更为严重。虽然设计严格的随机平行对照研究尚不多，但改善医院抗菌药物应用的干预研究有77%（51/66）获得正向结果[1-2]。

抗菌药物管理计划的目标一般确定为：①优化临床疗效，并使非期望后果降至最低。所谓非期望后果包括药物毒副反应、某些病原菌被选择（如艰难梭菌）和出现病原菌耐药等。②降低医疗费用而不影响医疗质量。

2 抗菌药物管理的组织架构与技术支持体系

2.1 抗菌药物管理的组织架构

卫生部《抗菌药物临床应用管理办法》（以下简称《管理办法》）对于从卫生部到县级以上地方卫生行政部门直至各级医疗机构的抗菌药物临床应用管理组织机构和职责已作出明确规定。抗菌药物管理的基础、重点和难点在各级医疗机构。管理办法要求“二级以上医院应当在药事管理与药物治疗学委员会下设抗菌药物管理工作组，由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染管理等部门负责人和具有高级专业技术职务任职资格的人员组成。其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或指定专职技术人员，负责具体管理工作”。这里就国际上医院抗菌药物管理工作组的实践结合我国情况予以介绍和讨论。

2.1.1 医院抗菌药物管理工作组（antim icrobial stewardship team，AST） 其最核心的成员是具备专家水平的感染病医师和接受过感染病训练的临床药师，分别担任正、副组长。其人选不仅要求具有高级技术职称，还要求有志于此项工作，熟悉文献和发展动态，有一定管理能力，并且办事公正，有公信力。其他成员包括临床微生物、护理、医院感染控制部门和临床科室的负责人，除具有高级专业技术职务外，还应当在抗菌药物应用与感染性疾病方面有较高知识水平和实践能力。AST成员应有强烈的责任感、合作精神。AST作为医院管理者领导下的专门团队或工作班子，也应当是一个专家（咨询）委员会或小组，应被赋予并通过自身的杰出工作证明其权威性和执行力。根据医院具体情况挂靠在感染病科、药剂科、医院感染管理科或医务处（科），按需要和可能，配备1名熟悉信息管理的专职或兼职人员。

2.1.2 AST的工作范围

2.1.2.1 在抗菌药物政策和《管理办法》指导原则框架下，根据医院或机构类型、专业特点、管理基础和学科水平，制订适合医院实际情况的管理细则，包括指南或处方集修订、处方权及限制/特殊用药权限认定办法、处方点评实施方法等。

2.1.2.2 制定教育培训计划和负责实施，并探索与设计干预和效果评价方法。在普遍培训基础上，应当开展分类和分层培训，并努力使之成为经常性工作。

2.1.2.3 开展微生物学监测，包括按感染性疾病分类的病原谱和细菌耐药率的系统监测，以及重点科室（ICU、免疫受损患者集中的科室如血液科、风湿科、器官移植病房）、多重耐药（MDR）菌的目标监测。应当高度重视基于疾病和来自无污染部位标本病原菌的耐药监测，而非单纯源于实验室分离菌的耐药监测。在做好各自医院微生物学监测基础上，应在卫生行政部门支持下组织或参与本地区或全国的多中心监测。

2.1.2.4 在医务处（科）领导下，立足合作并在充分协商基础上，建立同药事管理与药物治疗学委员会、医院感染管理委员会、护理部、临床科室等的关系协调原则和机制。

2.1.2.5 制订资料管理制度（收集、总结分析和反馈），设计和实现信息化管理，建立资料库。

2.1.2.6 开展科研工作。在制定管理计划中要求体现科学思想和科研思路，实施管理过程中严格要求，注意数据收集、整理和分析，形成报告或论文，探寻循证医学证据。

2.2 抗菌药物管理的技术支持体系

我国抗菌药物管理基础比较薄弱。目前卫生部《管理办法》就组织机构、应用管理（包括采购）、监督管理、法律责任等方面的目标和行政措施作出了明确规定。但是仍然需要一个技术支持系统或体系的配合与支撑才能保证《管理办法》的科学基础和有效实施。抗菌药物管理技术支持体系至少应当包括以下4个方面。

2.2.1 技术人才的培养、使用与储备 《管理办法》提出“应当加强抗菌药物临床应用相关学科建设，建立专业人才培养和考核制度，充分发挥相关专业技术人员在抗菌药物临床应用管理工作中的作用。”由于疾病谱的流行病学变迁，我国医院原有的传染病科大多数已经演变为肝炎科，远离细菌和抗菌药物。2003年SARS流行后卫生部要求医院建立感染病科，但是不少医院的感染科只是医院感染管理科和“发热门诊”联合组建“挂牌”，并未真正开展感染病的临床诊疗，实际上名不符实。我国临床药师培养和参与临床治疗工作起步较晚，技术力量不足，而具有临床感染病素养和熟悉抗菌药物的临床药师为数更少。呼吸和重症医学专业的医生因为使用抗菌药物较多，相对熟悉一些，但他们毕竟存在专业本身的局限性。所以组建、培养一支专业人才队伍及其储备，并充分发挥他们的作用，是加强抗菌药物应用管理的当务之急。

2.2.2 细菌耐药监测 这是抗菌药物合理使用及其管理的基础。卫生部细菌耐药监测网虽然有各省市部分城市三级医院参加，覆盖面依然不够。在不同地区、不同级别（规模）和不同类型（综合抑或专科）细菌耐药可以存在很大差别，病原菌的分布亦会不同，对于经验性治疗特别是院内感染的抗菌药物使用十分重要。加强临床微生物实验室建设，开展各类感染病原谱和细菌耐药监测在任何时候（更不用说要求加强抗菌药物管理的今天）都是医院建设不可或缺的基础性工作。关键当然是资金和人才，卫生行政（和经营）部门和医院领导必须给予认真考虑和合理安排，无论如何这是不能回避的。

2.2.3 抗菌药物临床应用监测 了解和掌握抗菌药物临床应用情况不仅可以用以分析其使用强度与耐药的关系，而且可以洞察市场动态，对于净化市场环境、指导临床合理用药具有重要意义。同细菌耐药监测一样，除全国性监测外，每家医疗机构都应当参考全国监测网的技术方案开展自己的监测，为本单位的抗菌药物遴选、采购和应用提供依据。

2.2.4 抗菌药物应用管理信息系统 抗菌药物管理是一个庞大的系统管理工程，信息技术用于抗菌药物管理目前在我国尚属空白。各医疗机构根据需要，目前可以进行一些针对处方相对简单的编程设计，以应对目前的迫切需求，比如经验性治疗中处方/医嘱诊断仅输入肺炎就拒绝发药，而必须区分社区获得性肺炎和医院获得性肺炎（HAP），药物或治疗方案选择倘若尚无本院数据可用，可采用指南的推荐方案，这虽然没有达到抗菌药物合理使用所要求的参考本院或本地区的耐药资料选择药物，但是至少可以阻止某些临床医生的“习惯”用药或者“市场导向”用药。

3 抗菌药物管理策略研究与评价

抗菌药物管理涉及很多环节，如研发与审批、生产与监管、流通与市场规范、临床应用与管理等。临床应用的最初一步便是处方/医嘱，按MacDougall C的意见，针对这一过程而提出或设计的管理策略或办法主要有教育培训/制订指南、处方集 /限制、处方点评 /反馈、计算机辅助处方和循环用药（图1），其评价参考表1[2]。

图1 按抗菌药物处方过程设计的管理策略

3.1 抗菌药物管理现行策略及其评价

3.1.1 教育培训/制订指南 医院是抗菌药物应用密度最高的机构，是抗菌药物管理重点所在，而改变医生处方行为是抗菌药物管理最基础性的工作[2-3]。临床医师的用药知识及其处方行为主要来自上级医师和同事的传授与影响，也有部分知识来自药物手册和制药企业医药代表的推荐，这些知识来源常常是零星的、片段的、混乱的，或者隐藏某些商业性宣传。此外，临床医师最关注的是患者治疗结局和出院，而很少甚至根本不去顾及过度抗菌药物治疗导致耐药的公共卫生危害和对经济社会的不利影响。因此进行抗菌药物临床应用和管理的再教育与培训十分必要。但是关于教育效果的评估与研究表明，其作用仅仅是边缘性的。现在主张对于这种被动学习需要附加干预或者采取强制性措施，然而如何干预或强制尚未有良策。至于指南既有国外的，也有国内的，都可以作为参考，而最重要的则是根据所在地区或医院各类感染的病原谱和耐药现状制订当地或本院适用的指南。

表1 抗菌药物管理计划主要策略的评价

3.1.2 处方集/限制策略 因为执行指南的依从性较差，故一种更严格的称为处方集（formulary）的限制策略被采用，规定只有某些药物可以“自由”处方和调配，有些药物仅有获得授权的感染病医师才能处方 （即处方授权策略，prior-authorization strategies），而非所有临床医师都能处方（即封闭处方策略，closed-formulary strategies）[2]。分级处方制度即属于这一策略。该策略的直接效果是抗菌药物治疗费用减少。对耐药率的影响视被限制的品种而定，如果所限品种正是高耐药率药物，则能降低耐药率；相反，有时确定限制品种是基于价格的考虑，如此则不影响耐药；有学者认为耐药如同气球，一处压瘪，另一处会膨胀，即限制药物，该药耐药率下降，但其他药物的耐药率上升。亦有学者提出实行限制策略需要兼顾伦理学原则[4]。此外，规定某些药物只有获得授权的感染病医师才能处方。在我国，长期以来各级医师只要取得执业资格就拥有所有抗菌药物的处方权，加之抗菌药物品规繁多、混乱，实行限制和分级处方成为抗菌药物管理最重要的策略之一。

3.1.3 处方点评和反馈 处方集/限制策略可能出现的另一问题是非限制性抗菌药物的大量与不合理使用，处方点评和反馈便是开展对非限制性药物处方进行每几小时或每天的分析和评判，并反馈给处方医师，甚至其所在科室。目前认为该策略对于经验性治疗及时转向目标治疗以避免经验性治疗时间太长这一环节上非常有用。难点在于点评人的水平和处方医师的依从性不易保证[2]。我国一些医院正在开展这项工作，有待总结经验，进一步推广。

3.1.4 循环用药策略 早在上世纪70年代因为庆大霉素耐药率上升，就开始了阿米卡星与庆大霉素循环（轮换）使用的研究，结果不甚一致，总体上认为循环用药可以减少二者耐药性的发生。随着ICU普遍建立，感染成为影响ICU患者预后的最重要因素，而细菌耐药则是治疗上最棘手的问题。自80年代以来大约有10余篇关于ICU实施循环用药策略的研究。虽然多数研究显示循环用药能降低耐药率，也有阴性结果的不少研究报道，仍然存在争议。目前倾向性的观点是它在某种意义上符合抗菌药物选择多样化（heterogeneity）的要求，可以有助于整体上减少耐药，但远期效果尚未确定。在实践上循环用药的周期、药物轮换的选择与顺序、耐药机制相同的不同品种如何安排，以及涉及降低耐药的机制等许多疑问目前尚不能回答[1，5]。

3.1.5 计算机辅助处方 随着电子计算机在医院内广泛应用，电子计算机辅助处方系统应运而生。它整合处方过程所需要的资料数据（特定患者的临床信息、所在医院或地区各类感染病原谱和耐药状况、药物基本信息），设计出适合本医院或本地区的软件，据此对临床处方/医嘱进行识别（见图2）。计算机辅助处方可以提高处方规范化的比例，它毕竟不能代替人脑。其基础是病原谱和耐药监测资料，这就需要经费投入和时间[1-2]。

图2 电子计算机辅助处方示意

3.2 可推荐的其他策略

3.2.1 转换治疗 先予静脉给药，一旦病情改善即改为口服给药，习惯称作序贯治疗。从药理学上按静脉转为口服后血药浓度的变化可以区分为①血清浓度降低（如β-内酰胺类，其口服生物利用度低），称为降级治疗（down step therapy）；②血清浓度基本不变（如喹诺酮类），称为序贯治疗（sequence therapy）。二者统称转换治疗（s w itch therapy）。以社区获得性肺炎为例，转口服治疗的标准是：咳嗽和气急好转；体温正常；白细胞下降；胃肠道能耐受口服治疗。达到上述标准，如果没有其他合并症，转为口服就可以出院。降级治疗并不影响疗效，因为静脉治疗一旦有效，感染菌浓度便降低，而口服血药浓度虽然较静脉给药低，但仍然高于最小抑菌浓度（M IC）。转换治疗的优点是节约费用，减少医院感染机会，使患者早日回归家庭和社会。这是目前抗菌治疗中最为肯定而无争议的策略[1，5]。

3.2.2 应用药动学/药效学（PK/PD）原理制定给药方案 抗菌药物M IC是体外测得的抗菌活性，在体内或临床能否达到相应疗效还必须看该药在体内的过程（即所达到的浓度和持续时间），即必须将PK和PD加以整合，现已成为优化抗菌药物治疗的理论基石。 根据抗菌药物受PK/PD参数血药浓度高于M IC时间占给药间隔时间的百分比（T＞M IC%）、血药峰浓度 /M IC（Cmax/M IC）、24 h曲线下面积 /M IC（AUC0-24/M IC，AUIC）影响的不同，抗菌药物可以分为时间依赖性杀菌和浓度依赖性杀菌两类，前者主要是β-内酰胺类（包括碳青霉烯类等不典型β-内酰胺类）、大环内酯类（除外阿奇霉素）、克林霉素、味恶唑烷酮类；这些药物大多半衰期较短，需要多次给药或延长静脉滴注时间，以使T＞M IC%延长，如β-内酰胺类要求T＞M IC%达到50%，重症患者达到70%，碳青霉烯类应达到40%。后者有氨基糖苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、糖肽类、甲硝唑、两性霉素B、唑类抗真菌药等。此类药物应在安全范围内提高剂量，如氨基糖苷类要求 Cmax/M IC＞8～10，喹诺酮类Cmax/M IC＞10～12或AUIC＞100～125，万古霉素AUIC＞400。许多实验研究证明，能够满足PK/ PD参数的抗菌药物治疗方案不仅疗效改善，而且耐药发生率降低。上述参数都与M IC呈反比，故药物应当选用M IC低即活性高的药物。反之，如果缺少敏感药物，对于低水平耐药菌感染仍可通过调整方案（在安全范围内提高剂量、增加给药次数、延长滴注时间或持续滴注）以期达到PK/PD参数的要求。近年来在PK/PD理论基础发展起来的Monte Carlo模拟获得的群体PK/PD数据为推广PK/PD的临床应用提供了方便。虽然欧洲部分学者对于PK/PD的临床应用价值持怀疑态度，但越来越多的研究表明它可以显著改善治疗结果[5-6]。

3.2.3 降阶梯治疗 重症感染初始经验性治疗不恰当或不及时病死率显著增高。故提出在临床诊断建立后1 h内开始经验性抗菌治疗，还要求覆盖前3～4位主要病原菌。在抗菌治疗开始前必须留取病原学诊断标本，并及时输送和接种。48～72 h病原学诊断报告后，结合临床治疗反应重新进行一次病情评价。倘若病原学诊断结果具有较高特异性或者能确认诊断时，则可将最初的广谱治疗方案改为针对性的窄谱抗菌药物，谓之“降阶梯治疗”（de-esclation therapy），也称“流线型治疗”（stream line therapy）。此策略是为改善预后，采用广谱联合治疗与为避免耐药而尽可能缩短广谱菌药物使用时间二者之间目前所找到的一个平衡点或妥协方案；也是基于目前病原学诊断时间滞后而采取的抗感染化疗两阶段（经验治疗和靶向治疗）设计。降阶梯治疗提出以来一直存在争议，最近资料回顾表明，在卫生保健相关性肺炎（HCAP）、重症HAP和呼吸机相关肺炎（VAP）患者降阶梯治疗的获益有：改善治疗的合理性，疗程缩短，MDR菌感染复发和万古霉素耐药肠球菌（VRE）定植减少，第14天病死率降低。但是没有一项研究证明降阶梯治疗有任何一项指标优于“临床医生决策”。推荐采用根据所在地区和医院参考当地病原谱及耐药情况制定降阶梯治疗[7]。

3.2.4 短程治疗 临床治疗中抗菌药物暴露时间过长是造成选择性压力增加的重要因素之一。欧洲一项多中心随机对照研究表明，401例VAP中，除铜绿假单胞菌等非发酵菌外，多种病原菌VAP抗生素8天疗程与16天疗程比较，病死率为18.8%对17.2%，复发率为28.8%对26.0%，两者比较差异无显著性；而短程治疗组无抗菌药物日显著多于长程治疗组（13.1天对8.7天，P＜0.001）。且其后出现多耐药G－杆菌感染频率显著减少（42.5%对62.0%，P＝0.04）。另一项27例VAP临床和气管吸引物培养的研究显示，在足够适合的最初经验抗菌治疗下，所有临床参数均在开始治疗后6天内显著改善，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌全部清除。继续治疗第2周则出现新的定植菌，特别是铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌，并成为复发的前奏。在社区获得性肺炎应用左氧氟沙星750 mg每日1次、7天疗程与500 mg每日1次、10天疗程的比较研究表明，短程治疗与常规疗程临床和细菌学疗效一样优越，两组各有7例伴有肺炎链球菌菌血症者，短程组全部清除，而常规疗程组有1例青霉素敏感肺炎链球菌持续存在。在上呼吸道感染、尿路感染、复杂性腹腔感染、心内膜炎、血流感染以及伤寒都有有关短程治疗的研究报道。短程治疗的必要条件是宿主免疫机制健全、单一敏感菌感染、不存在影响抗菌药物作用的局部组织因素（如过低pH、脓肿形成或包裹）以及选择快速起效和穿透强的杀菌剂。短程治疗策略可能尚需要更多的研究以确定各类感染的应用指征和最适当的短程疗法应用天数[5]。但无论如何，缩短抗菌药物暴露时间以减少耐药值得重视。

3.3 值得重视和研究的新策略

3.3.1 处方多样化策略 相对于处方集/限制策略的类同化（homogeneous）用药早已提出处方多样化，意指同一病房、单元或跨机构的不同患者应用全部抗菌药物中的不同种类药物。在一家ICU连续44个月就4种不同抗菌药物策略对耐药率的研究表明，优先和限制策略用药“类同化指数”最高，伴随肠杆菌和非发酵菌定植增加，碳青霉烯优先期间出现耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌暴发流行，头孢菌素优先期间肠杆菌产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）株增加；而实施多样化策略“异质性指数”高，不增加毒副反应和选择性压力，优于其他策略。多样化策略与类同化策略的比较参见表2[8]。3.3.2多元干预和集束化策略 按照理论推测多元干预可能较单项干预更有效，但缺少证据，特别是多中心严格设计和精心研究的肯定证据。近来有学者提出集束化（antibiotic care bundle）策略，包括多个要素的组合， 其中最突出的差别是主张用1种广谱抗菌药物治疗可能的病原菌（单药治疗）。

4 结语

和人类面临的许多共同挑战一样，抗菌药物管理是一个世界性难题。建立和完善抗菌药物管理的各级组织是实行有效管理的基本保证。抗菌药物管理的基础和重点在医疗机构，而AST是核心和关键，抗菌药物管理策略是实施和推进管理工作的基本措施和抓手。但在我国还有其特殊性，如长期积累，欠债太多，基础薄弱，微生物实验室建设滞后，相反药物生产和流通快速发展，社会对于健康的需求某种不适当的释放而又缺少引导，医疗队伍建设不能满足社会需要，还有文化背景和生活习性的因素（如一发烧就要使用抗菌药物，特别偏好静脉滴注），如此等等。抗菌药物管理集重要性、紧迫性，艰巨性，长期性，社会性于一个13亿人口的大国，我国需要学习和借鉴国际的经验，更需要实践、研究和创新。

表2 抗菌药物处方多样化策略

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The Adm inistration Framework,Technical Support System and Strategy for Clinical Use of Antibacterial Agents

He Lixian（Zhongshan Hospital A ffiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China）

The adm inistration of antibacterial agents is a worldw ide difficulty.This article described in detail the way of administration of antibacterial agents such as the definition，objective，organization framework，technical support system and adm inistrative strategy and so on，and analyzed the existing problems in themanagement of antibacterial agents in China.Itwas suggested that international experiences should be learned and the research and innovation be conducted taking into consideration of the situation of our own.

Antibacterial Agents；Organization Framework；Technical Support System；Strategy

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.06.003

2012-01-15）

何礼贤，男，教授。研究方向：呼吸病、医院感染。E-mail：lixianhe@yahoo.com.cn